学术动态
清华大学彭敏团队《Nat Immunol》报道可治愈哮喘的细胞疗法
作者：彭敏 来源自：中国免疫学会 点击数：4112 发布时间：2024-06-18
常见慢性疾病是人类健康的主要威胁，这些疾病涉及人体所有器官系统，发病率高、不可避免且无法治愈，导致沉重的疾病、经济和社会负担。哮喘是呼吸系统最常见的疾病，全球有超过3亿哮喘患者，每年有超过25万人死于重症哮喘。与其他常见慢性疾病一样，哮喘是一种不可治愈的终身疾病，患者需要终生治疗。
2型炎症因子在哮喘中发挥关键致病作用。使用蛋白质药物阻断2型炎症因子对哮喘具有一定疗效，并降低了糖皮质激素的使用量。然而，蛋白质药物和传统的小分子药物一样，需要长期甚至终生输注，长期使用后会出现副作用，患者也会产生针对这些蛋白质的抗体，导致疗效下降。因此，蛋白质药物对哮喘的疗效有限，不能单独使用，也无法根治哮喘。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞作为活体药物，其在体内的持久性赋予了其治愈慢性疾病的潜力。目前，CAR-T细胞对一部分B细胞白血病患者达到了临床治愈，但CAR-T细胞是否可以治愈非肿瘤慢性疾病尚无先例。
2024年5月27日，清华大学彭敏课题组在《Nature Immunology》杂志发表了题为“A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice”的论文。该研究报道了一种基于长寿命CAR-T细胞的哮喘治愈性疗法，仅需单次输入即可在动物模型中实现对哮喘的长期疗效，达到治愈效果。该研究首次实现了CAR-T细胞对哮喘这一常见疾病在动物模型中的治愈，开启了细胞疗法治愈常见非肿瘤疾病的新篇章。
CAR-T细胞治疗非肿瘤慢性疾病面临三大障碍。首先，大部分常见慢性疾病的病因复杂且不可移除（如环境、衰老等），病情反复，持续终生。这要求用于治疗的CAR-T细胞具备终生持久性，即输入一次，终生存在，终生有效。其次，目前CAR-T细胞治疗需要对患者进行基于化疗的预处理（即“清淋”），但这对于非肿瘤患者而言是不可接受的，因为化疗会带来严重副作用。第三，与肿瘤不同，慢性疾病累及的细胞（如心、肝、肺、肾、脑等）不能简单地通过CAR-T细胞清除，因为这些组织器官具有不可或缺的生理功能。因此，选择合适的CAR-T靶点尤为重要。
为了解决CAR-T细胞疗效持久性和化疗预处理问题，彭敏团队通过全基因CRISPR筛选发现了基因组中一个特殊的基因组合，即BCOR和ZC3H12A。敲除这两个基因使得CAR-T细胞进入一种全新的状态，被命名为“类永生化功能性”T细胞（Immortal-like and Functional T cells，简称TIF）。CARTIF细胞具备类似于诱导多功能干细胞（iPSCs）的无限自我更新能力，可在体内终生存在。与iPSCs不同的是，CARTIF细胞不会因为获得干性而失去谱系特征和功能，而是完整保留了成熟T细胞的特性和生理功能。相关研究结果于2024年5月发表于J Exp Med。
解决了CAR-T细胞的持久性和化疗预处理问题后，彭敏团队将CARTIF这一新概念和技术平台应用于呼吸系统最常见的疾病，哮喘。彭敏团队以IL-5为CAR的抗原结合域，构建了识别并杀伤嗜酸性粒细胞（高表达IL-5受体）的IL-5 CAR-T细胞，并通过基因编辑将上述TIF程序植入IL-5 CAR-T细胞，使得该细胞可以在无需任何预处理的条件下在免疫健全小鼠中增殖并清除嗜酸性粒细胞。同时，该细胞被进一步改造用于长期分泌一种可以同时抑制IL-4和IL-13的IL-4突变体，并将其命名为5TIF4细胞。在多种哮喘模型中，单次输入5TIF4细胞即可实现对嗜酸性粒细胞的长期清除和对IL-4和IL-13的持续性抑制，显著缓解肺部炎症，消除哮喘症状，达到治愈效果。
综上所述，该研究首次报道了针对哮喘的单次输入治愈性细胞疗法，为呼吸系统这一常见疾病的根治提供了新思路和临床前产品。未来，这一研究有望为数以亿计的哮喘患者（尤其是重症哮喘患者）带来“一劳永逸”的疗法，改写慢性疾病不可治愈的历史。
清华大学彭敏副教授为该论文的通讯作者，团队成员金刚和刘岩岩为该论文的共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金委员会、清华-北大生命中心、清华大学、清华大学免疫学研究所等资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-01834-9
研究亮点评述文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01851-8
https://www.nature.com/articles/s41577-024-01055-z
https://doi.org/10.1084/jem.20240258
2型炎症因子在哮喘中发挥关键致病作用。使用蛋白质药物阻断2型炎症因子对哮喘具有一定疗效，并降低了糖皮质激素的使用量。然而，蛋白质药物和传统的小分子药物一样，需要长期甚至终生输注，长期使用后会出现副作用，患者也会产生针对这些蛋白质的抗体，导致疗效下降。因此，蛋白质药物对哮喘的疗效有限，不能单独使用，也无法根治哮喘。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞作为活体药物，其在体内的持久性赋予了其治愈慢性疾病的潜力。目前，CAR-T细胞对一部分B细胞白血病患者达到了临床治愈，但CAR-T细胞是否可以治愈非肿瘤慢性疾病尚无先例。
2024年5月27日，清华大学彭敏课题组在《Nature Immunology》杂志发表了题为“A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice”的论文。该研究报道了一种基于长寿命CAR-T细胞的哮喘治愈性疗法，仅需单次输入即可在动物模型中实现对哮喘的长期疗效，达到治愈效果。该研究首次实现了CAR-T细胞对哮喘这一常见疾病在动物模型中的治愈，开启了细胞疗法治愈常见非肿瘤疾病的新篇章。
CAR-T细胞治疗非肿瘤慢性疾病面临三大障碍。首先，大部分常见慢性疾病的病因复杂且不可移除（如环境、衰老等），病情反复，持续终生。这要求用于治疗的CAR-T细胞具备终生持久性，即输入一次，终生存在，终生有效。其次，目前CAR-T细胞治疗需要对患者进行基于化疗的预处理（即“清淋”），但这对于非肿瘤患者而言是不可接受的，因为化疗会带来严重副作用。第三，与肿瘤不同，慢性疾病累及的细胞（如心、肝、肺、肾、脑等）不能简单地通过CAR-T细胞清除，因为这些组织器官具有不可或缺的生理功能。因此，选择合适的CAR-T靶点尤为重要。
为了解决CAR-T细胞疗效持久性和化疗预处理问题，彭敏团队通过全基因CRISPR筛选发现了基因组中一个特殊的基因组合，即BCOR和ZC3H12A。敲除这两个基因使得CAR-T细胞进入一种全新的状态，被命名为“类永生化功能性”T细胞（Immortal-like and Functional T cells，简称TIF）。CARTIF细胞具备类似于诱导多功能干细胞（iPSCs）的无限自我更新能力，可在体内终生存在。与iPSCs不同的是，CARTIF细胞不会因为获得干性而失去谱系特征和功能，而是完整保留了成熟T细胞的特性和生理功能。相关研究结果于2024年5月发表于J Exp Med。
解决了CAR-T细胞的持久性和化疗预处理问题后，彭敏团队将CARTIF这一新概念和技术平台应用于呼吸系统最常见的疾病，哮喘。彭敏团队以IL-5为CAR的抗原结合域，构建了识别并杀伤嗜酸性粒细胞（高表达IL-5受体）的IL-5 CAR-T细胞，并通过基因编辑将上述TIF程序植入IL-5 CAR-T细胞，使得该细胞可以在无需任何预处理的条件下在免疫健全小鼠中增殖并清除嗜酸性粒细胞。同时，该细胞被进一步改造用于长期分泌一种可以同时抑制IL-4和IL-13的IL-4突变体，并将其命名为5TIF4细胞。在多种哮喘模型中，单次输入5TIF4细胞即可实现对嗜酸性粒细胞的长期清除和对IL-4和IL-13的持续性抑制，显著缓解肺部炎症，消除哮喘症状，达到治愈效果。
综上所述，该研究首次报道了针对哮喘的单次输入治愈性细胞疗法，为呼吸系统这一常见疾病的根治提供了新思路和临床前产品。未来，这一研究有望为数以亿计的哮喘患者（尤其是重症哮喘患者）带来“一劳永逸”的疗法，改写慢性疾病不可治愈的历史。
清华大学彭敏副教授为该论文的通讯作者，团队成员金刚和刘岩岩为该论文的共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金委员会、清华-北大生命中心、清华大学、清华大学免疫学研究所等资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-01834-9
研究亮点评述文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01851-8
https://www.nature.com/articles/s41577-024-01055-z
https://doi.org/10.1084/jem.20240258