学术动态
Florent Ginhoux/储以微团队《Immunity》揭示胶质瘤中疾病相关小胶质细胞的功能演变机制
作者：储以微 来源自：中国免疫学会 点击数：785 发布时间：2026-07-31
2026年7月24日，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所Florent Ginhoux教授团队联合储以微教授团队，在《Immunity》期刊在线发表题为“Disease-associated microglia adopt stage-specific phenotypes that regulate T cell fate and immunity in glioma”的研究论文。该研究系统解析了胶质瘤进展过程中脑驻留小胶质细胞（microglia）的动态演变规律，发现疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia, DAMs）并非固定的免疫抑制细胞，而是随着肿瘤发展发生阶段性功能重塑，通过调控抗原呈递、免疫检查点以及T细胞清除等过程影响脑肿瘤免疫，为理解脑肿瘤免疫逃逸机制提供了新的理论依据。
胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤之一，其中胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）具有高度侵袭性和较差预后。尽管胶质瘤中存在大量免疫细胞浸润，但免疫检查点抑制剂等免疫治疗手段的疗效仍十分有限。髓系细胞，特别是脑驻留小胶质细胞和外周来源单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MDMs），构成胶质瘤微环境的重要组成部分。然而，由于两类细胞在表型上的高度相似，其在肿瘤不同阶段中的来源、空间分布以及免疫调控功能仍未得到充分解析。近年来，疾病相关小胶质细胞（DAMs）被认为是神经退行性疾病和脑损伤过程中重要的反应性细胞状态。然而，胶质瘤是否诱导类似DAM状态，以及这些细胞如何影响肿瘤免疫反应，仍是领域内的重要科学问题。针对这一问题，研究团队结合时间序列单细胞RNA测序、空间转录组学、多维成像以及遗传谱系追踪技术，系统描绘了胶质瘤进展过程中小胶质细胞的动态变化。
研究发现，胶质瘤能够驱动脑驻留小胶质细胞由稳态状态逐渐转变为激活状态，并进一步形成具有典型DAM特征的Cst7⁺ DAM亚群。该细胞群主要富集于肿瘤侵袭边缘区域，而单核细胞来源巨噬细胞则更多分布于肿瘤核心区域，提示不同髓系细胞群在胶质瘤微环境中具有明确的空间分工。进一步利用Cst7-CreER谱系追踪系统以及双重重组酶遗传示踪策略，研究团队证明胶质瘤中的Cst7⁺ DAM主要来源于胚胎来源的小胶质细胞，而非外周浸润的单核细胞。
同时，谱系追踪结果显示，DAM能够在肿瘤生态位中持续存在，并通过局部维持机制参与胶质瘤免疫微环境塑造。这些发现进一步明确了胶质瘤相关小胶质细胞的来源和动态特征。在功能机制研究中，研究团队发现DAM并不是单一功能状态的细胞群，而是在肿瘤进展过程中经历阶段性功能转换。早期胶质瘤阶段，IFN-γ信号促进DAM表达MHC-II分子，使其具备抗原呈递能力，同时伴随PD-L1表达升高；随着肿瘤发展，TLR信号逐渐增强，并通过ERK1/2-Ciita调控轴抑制MHC-II表达，使DAM逐渐转变为以PD-L1持续表达和免疫调节为特征的状态。该过程揭示了肿瘤环境如何动态重塑小胶质细胞功能。
研究团队进一步证明，这种阶段性状态转换直接影响T细胞命运和免疫治疗反应。早期DAM参与调节T细胞活化并影响抗PD-L1治疗效果，而晚期DAM则表现出更强的T细胞清除和免疫抑制特征。通过遗传清除DAM以及免疫治疗联合实验，研究团队证实DAM在不同肿瘤阶段具有不同的免疫调控作用，提示靶向髓系细胞时需要充分考虑疾病阶段和细胞状态。此外，研究团队结合人类胶质瘤单细胞数据和空间分析进一步验证了该发现的临床相关性，发现类似DAM状态存在于不同类型的人类胶质瘤中，并与局部免疫环境重塑相关。这些结果提示，小胶质细胞状态转换可能是影响脑肿瘤免疫反应的重要调控层面。
该研究揭示了胶质瘤环境驱动疾病相关小胶质细胞发生阶段性功能转换的机制，阐明了小胶质细胞状态变化在调控T细胞命运和局部免疫平衡中的作用。该研究拓展了对胶质瘤髓系细胞异质性及免疫调控功能的认识，为理解脑肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角。
上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所钱嘉文博士为论文第一作者和共同通讯作者，复旦大学附属华山医院王琛博士、复旦大学附属儿科医院张毅博士以及上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所李从文博士为共同第一作者。上海交通大学附属上海市儿童医院赵瑞教授、复旦大学储以微教授以及上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所Florent Ginhoux教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金以及上海市免疫学研究所相关科研平台的支持。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00275-X
胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤之一，其中胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）具有高度侵袭性和较差预后。尽管胶质瘤中存在大量免疫细胞浸润，但免疫检查点抑制剂等免疫治疗手段的疗效仍十分有限。髓系细胞，特别是脑驻留小胶质细胞和外周来源单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MDMs），构成胶质瘤微环境的重要组成部分。然而，由于两类细胞在表型上的高度相似，其在肿瘤不同阶段中的来源、空间分布以及免疫调控功能仍未得到充分解析。近年来，疾病相关小胶质细胞（DAMs）被认为是神经退行性疾病和脑损伤过程中重要的反应性细胞状态。然而，胶质瘤是否诱导类似DAM状态，以及这些细胞如何影响肿瘤免疫反应，仍是领域内的重要科学问题。针对这一问题，研究团队结合时间序列单细胞RNA测序、空间转录组学、多维成像以及遗传谱系追踪技术，系统描绘了胶质瘤进展过程中小胶质细胞的动态变化。
研究发现，胶质瘤能够驱动脑驻留小胶质细胞由稳态状态逐渐转变为激活状态，并进一步形成具有典型DAM特征的Cst7⁺ DAM亚群。该细胞群主要富集于肿瘤侵袭边缘区域，而单核细胞来源巨噬细胞则更多分布于肿瘤核心区域，提示不同髓系细胞群在胶质瘤微环境中具有明确的空间分工。进一步利用Cst7-CreER谱系追踪系统以及双重重组酶遗传示踪策略，研究团队证明胶质瘤中的Cst7⁺ DAM主要来源于胚胎来源的小胶质细胞，而非外周浸润的单核细胞。
同时，谱系追踪结果显示，DAM能够在肿瘤生态位中持续存在，并通过局部维持机制参与胶质瘤免疫微环境塑造。这些发现进一步明确了胶质瘤相关小胶质细胞的来源和动态特征。在功能机制研究中，研究团队发现DAM并不是单一功能状态的细胞群，而是在肿瘤进展过程中经历阶段性功能转换。早期胶质瘤阶段，IFN-γ信号促进DAM表达MHC-II分子，使其具备抗原呈递能力，同时伴随PD-L1表达升高；随着肿瘤发展，TLR信号逐渐增强，并通过ERK1/2-Ciita调控轴抑制MHC-II表达，使DAM逐渐转变为以PD-L1持续表达和免疫调节为特征的状态。该过程揭示了肿瘤环境如何动态重塑小胶质细胞功能。
研究团队进一步证明，这种阶段性状态转换直接影响T细胞命运和免疫治疗反应。早期DAM参与调节T细胞活化并影响抗PD-L1治疗效果，而晚期DAM则表现出更强的T细胞清除和免疫抑制特征。通过遗传清除DAM以及免疫治疗联合实验，研究团队证实DAM在不同肿瘤阶段具有不同的免疫调控作用，提示靶向髓系细胞时需要充分考虑疾病阶段和细胞状态。此外，研究团队结合人类胶质瘤单细胞数据和空间分析进一步验证了该发现的临床相关性，发现类似DAM状态存在于不同类型的人类胶质瘤中，并与局部免疫环境重塑相关。这些结果提示，小胶质细胞状态转换可能是影响脑肿瘤免疫反应的重要调控层面。
该研究揭示了胶质瘤环境驱动疾病相关小胶质细胞发生阶段性功能转换的机制，阐明了小胶质细胞状态变化在调控T细胞命运和局部免疫平衡中的作用。该研究拓展了对胶质瘤髓系细胞异质性及免疫调控功能的认识，为理解脑肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角。
上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所钱嘉文博士为论文第一作者和共同通讯作者，复旦大学附属华山医院王琛博士、复旦大学附属儿科医院张毅博士以及上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所李从文博士为共同第一作者。上海交通大学附属上海市儿童医院赵瑞教授、复旦大学储以微教授以及上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所Florent Ginhoux教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金以及上海市免疫学研究所相关科研平台的支持。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00275-X