学术动态
中山大学曾木圣/孙聪团队《Nature》发现γ疱疹病毒广谱中和抗体并揭示其保守作用靶点
作者：孙聪 来源自：中国免疫学会 点击数：690 发布时间：2026-05-26
2026年5月7日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、孙聪团队联合南方科技大学刘铮团队，在《Nature》期刊发表了题为“A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB”的研究论文。该研究成功筛选出首个能跨属广谱中和γ疱疹病毒的单克隆抗体Fab5，并通过高分辨率结构解析，揭示了病毒关键融合蛋白gB上一个功能保守的中和表位，为开发对抗多种致癌疱疹病毒的广谱疫苗和抗体药物提供了关键的理论依据与创新靶点。
γ疱疹病毒（Gammaherpesvirus）是疱疹病毒家族的一个重要亚科，可感染包括人类在内的多种哺乳动物并引发疾病。其中，EB病毒（EBV）和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是两种明确的人类致瘤病毒，与多种恶性肿瘤及自身免疫性疾病密切相关，两种病毒同时感染将造成更严重的肿瘤如原发性渗出性淋巴瘤（PEL）。而其他哺乳动物的γ疱疹病毒如羊、牛等疱疹病毒感染则造成这些动物的恶性高热和不育等疾病。然而，针对这类病毒，尤其是能够跨不同病毒属、跨宿主物种提供保护的广谱预防与治疗手段，一直是该领域未被攻克的难题。
疱疹病毒入侵细胞所必需的膜融合过程，依赖于其表面高度保守的糖蛋白B（gB）。因此，gB被认为是开发广谱干预策略的理想靶点。但此前的研究多局限于人类病毒，对动物源病毒gB的认识不足，且缺乏能交叉结合与中和不同属病毒的有效抗体，导致其关键的保守中和位点一直未被明确揭示。
针对这一瓶颈，研究团队基于其前期研发的EBV嵌合纳米颗粒疫苗（Adv Mater, 2025），通过免疫小鼠和抗原特异性单B细胞分选技术，成功筛选出一株靶向gB的单克隆抗体Fab5。研究发现，Fab5能够高效结合EBV、KSHV、猴源病毒（rhLCV）及小鼠病毒（MHV68）等多种γ疱疹病毒的gB蛋白，而此前报道的抗体（如3A3、3A5）则表现出严格的属特异性。功能实验证实，Fab5可广泛抑制由这些不同病毒gB介导的细胞膜融合过程，并能有效中和活病毒对多种细胞的感染，其效果优于已报道的EBV gB抗体。
研究团队在多种动物模型中验证了Fab5的体内保护效果。在EBV与KSHV共感染的人源化小鼠模型中，Fab5被动免疫能显著提高小鼠存活率，降低器官中的病毒载量，并抑制病毒相关的病理增生。在感染MHV68的正常小鼠模型中，Fab5也能有效降低病毒载量和潜伏感染细胞数。尤为重要的是，在易感rhLCV的食蟹猴模型中，预防性给予Fab5几乎能完全阻断病毒血症和唾液排毒，且安全性良好研究团队在多种动物模型中验证了Fab5的体内保护效果。在EBV与KSHV共感染的人源化小鼠模型中，Fab5被动免疫能显著提高小鼠存活率，降低器官中的病毒载量，并抑制病毒相关的病理增生。在感染MHV68的正常小鼠模型中，Fab5也能有效降低病毒载量和潜伏感染细胞数。尤为重要的是，在易感rhLCV的食蟹猴模型中，预防性给予Fab5几乎能完全阻断病毒血症和唾液排毒，且安全性良好。
为阐明Fab5实现广谱保护的分子机制，研究人员进一步解析了Fab5与多种γ疱疹病毒gB蛋白的复合物冷冻电镜结构。结构显示，Fab5结合在gB蛋白的结构域I（DI）上，该区域在不同γ疱疹病毒中构象高度保守。在 EBV、rhLCV与MHV68 gB–Fab5复合物中，Fab5通过一组保守的氢键和氨基酸侧链相互作用，对称地结合在gB三聚体上。进一步的序列与结构映射表明，Fab5所识别的DI表位在γ疱疹病毒属间呈现功能保守、序列部分可变的特征，该结构域在gB的前融合与后融合构象中均保持较高的结构稳定性和表面可及性，构成了其保守的中和识别表位。
值得指出的是，曾木圣/孙聪团队在2025年连续发表的两篇《Nature》及《Nature Microbiology》论文中，先后揭示了EBV入侵B细胞和上皮细胞的通用关键受体R9AP及主要受体DSC2，并阐明了gH/gL识别受体后激活gB触发膜融合的路径。基于此前的系统发现，本研究进一步提出，Fab5的作用机制可能是通过结合gB的保守DI表位，阻断其在膜融合过程中必需的结构变化，或干扰gH/gL向gB传递的融合激活信号，从而实现对多种γ疱疹病毒的广谱拦截。
图. γ疱疹病毒gB介导膜融合机制及Fab5潜在中和机制
综上所述，这项研究不仅首次提供了具有跨属保护潜力的γ疱疹病毒中和抗体原型，而且从原子层面解析了gB上功能关键的保守“弱点”，为未来设计能够诱导同类广谱抗体的优化免疫原、开发新一代广谱疱疹病毒疫苗与药物奠定了坚实的基础。
中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、孙聪副研究员和南方科技大学刘铮教授为本文的共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心孙聪副研究员、谢楚博士后和南方科技大学成柄臻硕士研究生为本文共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金、国家重大科技专项等基金支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5
γ疱疹病毒（Gammaherpesvirus）是疱疹病毒家族的一个重要亚科，可感染包括人类在内的多种哺乳动物并引发疾病。其中，EB病毒（EBV）和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是两种明确的人类致瘤病毒，与多种恶性肿瘤及自身免疫性疾病密切相关，两种病毒同时感染将造成更严重的肿瘤如原发性渗出性淋巴瘤（PEL）。而其他哺乳动物的γ疱疹病毒如羊、牛等疱疹病毒感染则造成这些动物的恶性高热和不育等疾病。然而，针对这类病毒，尤其是能够跨不同病毒属、跨宿主物种提供保护的广谱预防与治疗手段，一直是该领域未被攻克的难题。
疱疹病毒入侵细胞所必需的膜融合过程，依赖于其表面高度保守的糖蛋白B（gB）。因此，gB被认为是开发广谱干预策略的理想靶点。但此前的研究多局限于人类病毒，对动物源病毒gB的认识不足，且缺乏能交叉结合与中和不同属病毒的有效抗体，导致其关键的保守中和位点一直未被明确揭示。
针对这一瓶颈，研究团队基于其前期研发的EBV嵌合纳米颗粒疫苗（Adv Mater, 2025），通过免疫小鼠和抗原特异性单B细胞分选技术，成功筛选出一株靶向gB的单克隆抗体Fab5。研究发现，Fab5能够高效结合EBV、KSHV、猴源病毒（rhLCV）及小鼠病毒（MHV68）等多种γ疱疹病毒的gB蛋白，而此前报道的抗体（如3A3、3A5）则表现出严格的属特异性。功能实验证实，Fab5可广泛抑制由这些不同病毒gB介导的细胞膜融合过程，并能有效中和活病毒对多种细胞的感染，其效果优于已报道的EBV gB抗体。
研究团队在多种动物模型中验证了Fab5的体内保护效果。在EBV与KSHV共感染的人源化小鼠模型中，Fab5被动免疫能显著提高小鼠存活率，降低器官中的病毒载量，并抑制病毒相关的病理增生。在感染MHV68的正常小鼠模型中，Fab5也能有效降低病毒载量和潜伏感染细胞数。尤为重要的是，在易感rhLCV的食蟹猴模型中，预防性给予Fab5几乎能完全阻断病毒血症和唾液排毒，且安全性良好研究团队在多种动物模型中验证了Fab5的体内保护效果。在EBV与KSHV共感染的人源化小鼠模型中，Fab5被动免疫能显著提高小鼠存活率，降低器官中的病毒载量，并抑制病毒相关的病理增生。在感染MHV68的正常小鼠模型中，Fab5也能有效降低病毒载量和潜伏感染细胞数。尤为重要的是，在易感rhLCV的食蟹猴模型中，预防性给予Fab5几乎能完全阻断病毒血症和唾液排毒，且安全性良好。
为阐明Fab5实现广谱保护的分子机制，研究人员进一步解析了Fab5与多种γ疱疹病毒gB蛋白的复合物冷冻电镜结构。结构显示，Fab5结合在gB蛋白的结构域I（DI）上，该区域在不同γ疱疹病毒中构象高度保守。在 EBV、rhLCV与MHV68 gB–Fab5复合物中，Fab5通过一组保守的氢键和氨基酸侧链相互作用，对称地结合在gB三聚体上。进一步的序列与结构映射表明，Fab5所识别的DI表位在γ疱疹病毒属间呈现功能保守、序列部分可变的特征，该结构域在gB的前融合与后融合构象中均保持较高的结构稳定性和表面可及性，构成了其保守的中和识别表位。
值得指出的是，曾木圣/孙聪团队在2025年连续发表的两篇《Nature》及《Nature Microbiology》论文中，先后揭示了EBV入侵B细胞和上皮细胞的通用关键受体R9AP及主要受体DSC2，并阐明了gH/gL识别受体后激活gB触发膜融合的路径。基于此前的系统发现，本研究进一步提出，Fab5的作用机制可能是通过结合gB的保守DI表位，阻断其在膜融合过程中必需的结构变化，或干扰gH/gL向gB传递的融合激活信号，从而实现对多种γ疱疹病毒的广谱拦截。
图. γ疱疹病毒gB介导膜融合机制及Fab5潜在中和机制
综上所述，这项研究不仅首次提供了具有跨属保护潜力的γ疱疹病毒中和抗体原型，而且从原子层面解析了gB上功能关键的保守“弱点”，为未来设计能够诱导同类广谱抗体的优化免疫原、开发新一代广谱疱疹病毒疫苗与药物奠定了坚实的基础。
中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、孙聪副研究员和南方科技大学刘铮教授为本文的共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心孙聪副研究员、谢楚博士后和南方科技大学成柄臻硕士研究生为本文共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金、国家重大科技专项等基金支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5