学术动态
郑慧团队《Cell》发现蛋白丙酮酸化修饰并揭示高血糖抑制抗病毒免疫力的机理
作者：郑慧 来源自：中国免疫学会 点击数：398 发布时间：2026-04-23
2026年2月27日，四川省医学科学院・四川省人民医院、电子科技大学医学院郑慧教授团队在Cell杂志发表题为“Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation”的研究论文。该研究首次鉴定了一种新型蛋白翻译后修饰——蛋白丙酮酸化修饰（protein pyruvylation），并深入阐明了STAT1丙酮酸化修饰抑制I型干扰素（IFN-I）抗病毒免疫的分子机制，从而揭示了高血糖人群抗病毒免疫力降低以及血糖高的乙肝患者干扰素治疗不敏感的重要机理，为代谢-免疫交叉领域与临床感染防控开辟了一个新方向。
糖酵解是生命核心代谢通路，葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸，其代谢异常与糖尿病、肿瘤等重大疾病密切相关。然而，丙酮酸能否修饰底物蛋白从而发生蛋白丙酮酸化修饰尚未见报道。另外，临床数据显示，高血糖会加重流感、新冠等病毒感染重症，但其背后的分子机制尚不明确。
郑慧团队以临床问题为导向，首次证实糖酵解终产物丙酮酸可共价修饰底物蛋白，形成蛋白丙酮酸化修饰，并以此抑制IFN-I信号通路和干扰素刺激基因（ISGs）表达，削弱机体抗病毒防御力。团队进一步通过质谱鉴定出STAT1 K201为丙酮酸化修饰关键位点。机制上，高糖促进STAT1丙酮酸化修饰，STAT1丙酮酸化修饰阻碍了STAT1与STAT2结合，从而阻断IFN-I信号传导，最终显著抑制机体IFN-I 抗病毒免疫力。为分析这一修饰的体内功能，团队利用STAT1-K201R（KI）小鼠开展体内实验，结果表明：KI小鼠各脏器STAT1丙酮酸化水平显著降低，干扰素诱导的ISGs表达更高；病毒感染模型显示，KI小鼠IFN-I免疫应答更强，最终病毒载量更低。临床样本分析发现，高血糖患者外周血单个核细胞（PBMC）中 STAT1丙酮酸化修饰显著升高，且修饰水平与ISGs表达呈显著负相关。
值得关注的是，蛋白丙酮酸化修饰是广泛存在的一种蛋白质翻译后修饰。丙酮酸不仅是核心代谢分子，同时也扮演了免疫信号调控因子的角色。这一发现更新了人们对于丙酮酸功能的认识，将代谢调控与天然免疫相联系，为理解生理稳态与疾病机制提供了新范式。从临床价值看，这一研究成果为高血糖人群增强抗病毒免疫力、防治病毒感染重症（如病毒性脓毒症）等提供了新思路与干预靶点；对优化乙肝等慢性病毒感染的干扰素治疗方案、提升血糖异常患者临床预后具有重要转化价值。未来围绕蛋白丙酮酸化修饰的深入解析，有望在代谢疾病、感染性疾病、肿瘤、自身免疫病等领域催生新的诊疗策略。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00453-8
糖酵解是生命核心代谢通路，葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸，其代谢异常与糖尿病、肿瘤等重大疾病密切相关。然而，丙酮酸能否修饰底物蛋白从而发生蛋白丙酮酸化修饰尚未见报道。另外，临床数据显示，高血糖会加重流感、新冠等病毒感染重症，但其背后的分子机制尚不明确。
郑慧团队以临床问题为导向，首次证实糖酵解终产物丙酮酸可共价修饰底物蛋白，形成蛋白丙酮酸化修饰，并以此抑制IFN-I信号通路和干扰素刺激基因（ISGs）表达，削弱机体抗病毒防御力。团队进一步通过质谱鉴定出STAT1 K201为丙酮酸化修饰关键位点。机制上，高糖促进STAT1丙酮酸化修饰，STAT1丙酮酸化修饰阻碍了STAT1与STAT2结合，从而阻断IFN-I信号传导，最终显著抑制机体IFN-I 抗病毒免疫力。为分析这一修饰的体内功能，团队利用STAT1-K201R（KI）小鼠开展体内实验，结果表明：KI小鼠各脏器STAT1丙酮酸化水平显著降低，干扰素诱导的ISGs表达更高；病毒感染模型显示，KI小鼠IFN-I免疫应答更强，最终病毒载量更低。临床样本分析发现，高血糖患者外周血单个核细胞（PBMC）中 STAT1丙酮酸化修饰显著升高，且修饰水平与ISGs表达呈显著负相关。
值得关注的是，蛋白丙酮酸化修饰是广泛存在的一种蛋白质翻译后修饰。丙酮酸不仅是核心代谢分子，同时也扮演了免疫信号调控因子的角色。这一发现更新了人们对于丙酮酸功能的认识，将代谢调控与天然免疫相联系，为理解生理稳态与疾病机制提供了新范式。从临床价值看，这一研究成果为高血糖人群增强抗病毒免疫力、防治病毒感染重症（如病毒性脓毒症）等提供了新思路与干预靶点；对优化乙肝等慢性病毒感染的干扰素治疗方案、提升血糖异常患者临床预后具有重要转化价值。未来围绕蛋白丙酮酸化修饰的深入解析，有望在代谢疾病、感染性疾病、肿瘤、自身免疫病等领域催生新的诊疗策略。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00453-8