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江一舟/邵志敏/倪金飞/肖毅团队《Cell》揭示感觉神经驱动三阴性乳腺癌免疫排斥机制
作者：江一舟 来源自：中国免疫学会 点击数：148 发布时间：2026-04-07
2026年2月6日，复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授、邵志敏教授、肖毅副研究员团队联合复旦大学脑科学转化研究院倪金飞研究员团队，在《Cell》期刊发表题为“Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment”的研究论文。该研究基于大规模临床样本与多种动物模型，系统揭示肿瘤浸润的感觉神经通过重塑肿瘤基质结构，驱动三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）形成免疫排斥微环境，并进一步提出靶向神经信号以逆转免疫治疗耐药的潜在策略。
三阴性乳腺癌约占乳腺癌的15%–20%，具有侵袭性强、复发风险高等特点。近年来，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂为TNBC患者提供了新的治疗选择，但仍有相当比例患者对治疗反应有限或快速产生耐药。既往研究多聚焦于肿瘤或免疫细胞本身，而肿瘤微环境其他组分在免疫治疗响应中的作用尚未被充分阐明。
在本研究中，研究团队首先对360例TNBC临床样本进行系统分析，发现周围神经侵犯（perineural invasion, PNI）与免疫治疗反应不佳及预后不良显著相关。PNI阳性肿瘤呈现典型免疫排斥表型，包括免疫细胞浸润减少、三级淋巴结构缺失以及基质纤维化增强。进一步结合多重免疫荧光与神经示踪技术，研究确认感觉神经是肿瘤中占主导的神经亚型，其富集程度与抗PD-1治疗耐药密切相关。
为探究其因果关系，研究团队在全身与局部两个层面构建多种感觉神经干预模型。结果显示，无论采用基因或药物方式抑制感觉神经，均可降低肿瘤纤维化程度、促进免疫细胞浸润并抑制肿瘤生长，提示感觉神经是免疫排斥微环境形成的关键上游因素。机制研究表明，肿瘤来源的神经营养因子NGF可激活感觉神经，诱导其分泌神经肽CGRP。CGRP进一步作用于表达其受体RAMP1的肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs），激活cAMP/PKA/CREB1信号通路，促进胶原蛋白合成与沉积。由此形成的致密基质屏障将限制免疫细胞进入肿瘤核心区域，最终导致免疫排斥。
在转化层面，研究团队进一步发现，在多种动物模型中抑制感觉神经信号可显著增强免疫治疗的抗肿瘤效果。值得关注的是，CGRP受体拮抗剂rimegepant已在偏头痛治疗中具备良好的临床安全性，这为其在肿瘤治疗中的“老药新用”提供了现实基础。
综上，该研究系统阐明了“感觉神经—成纤维细胞—细胞外基质”调控轴在TNBC免疫排斥中的关键作用，从神经调控视角为克服免疫治疗耐药提供了新的理论依据和潜在干预策略。
江一舟教授、邵志敏教授、倪金飞研究员和肖毅副研究员为本文共同通讯作者，张思维博士、王晗博士、肖毅副研究员和柳络天博士为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、教育部基础与交叉学科突破计划等项目的资助。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00048-6
三阴性乳腺癌约占乳腺癌的15%–20%，具有侵袭性强、复发风险高等特点。近年来，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂为TNBC患者提供了新的治疗选择，但仍有相当比例患者对治疗反应有限或快速产生耐药。既往研究多聚焦于肿瘤或免疫细胞本身，而肿瘤微环境其他组分在免疫治疗响应中的作用尚未被充分阐明。
在本研究中，研究团队首先对360例TNBC临床样本进行系统分析，发现周围神经侵犯（perineural invasion, PNI）与免疫治疗反应不佳及预后不良显著相关。PNI阳性肿瘤呈现典型免疫排斥表型，包括免疫细胞浸润减少、三级淋巴结构缺失以及基质纤维化增强。进一步结合多重免疫荧光与神经示踪技术，研究确认感觉神经是肿瘤中占主导的神经亚型，其富集程度与抗PD-1治疗耐药密切相关。
为探究其因果关系，研究团队在全身与局部两个层面构建多种感觉神经干预模型。结果显示，无论采用基因或药物方式抑制感觉神经，均可降低肿瘤纤维化程度、促进免疫细胞浸润并抑制肿瘤生长，提示感觉神经是免疫排斥微环境形成的关键上游因素。机制研究表明，肿瘤来源的神经营养因子NGF可激活感觉神经，诱导其分泌神经肽CGRP。CGRP进一步作用于表达其受体RAMP1的肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs），激活cAMP/PKA/CREB1信号通路，促进胶原蛋白合成与沉积。由此形成的致密基质屏障将限制免疫细胞进入肿瘤核心区域，最终导致免疫排斥。
在转化层面，研究团队进一步发现，在多种动物模型中抑制感觉神经信号可显著增强免疫治疗的抗肿瘤效果。值得关注的是，CGRP受体拮抗剂rimegepant已在偏头痛治疗中具备良好的临床安全性，这为其在肿瘤治疗中的“老药新用”提供了现实基础。
综上，该研究系统阐明了“感觉神经—成纤维细胞—细胞外基质”调控轴在TNBC免疫排斥中的关键作用，从神经调控视角为克服免疫治疗耐药提供了新的理论依据和潜在干预策略。
江一舟教授、邵志敏教授、倪金飞研究员和肖毅副研究员为本文共同通讯作者，张思维博士、王晗博士、肖毅副研究员和柳络天博士为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、教育部基础与交叉学科突破计划等项目的资助。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00048-6
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