学术动态
孟广勋/刘辰莹团队揭示IL-18驱动的抗肿瘤通路
作者：孟广勋 来源自：中国免疫学会 点击数：820 发布时间：2025-03-21
1月31日，中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋课题组与上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹课题组合作，在国际著名期刊《Nature Immunology》发表了题为“Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth”的研究论文，并被选为2025年3月刊封面文章，首次报道了肿瘤细胞内由Caspase-3切割产生的短形式IL-18通过动员NK细胞抑制肿瘤发生发展的研究成果。
以CAR-T细胞疗法为代表的肿瘤免疫治疗策略近年来取得显著进展；然而多种实体瘤对肿瘤免疫治疗的响应率依然较低，迫切需要理解肿瘤的免疫逃逸机制，开发新的应对策略。CD8+ T细胞和NK细胞是人体监视肿瘤的主要免疫细胞。作为天然免疫系统的关键组分，NK细胞免疫应答快、抗肿瘤范围广、通用性好、毒性低，成为抗癌治疗的新焦点。然而，肿瘤细胞通过特定基因的突变或沉默等多种方式逃避免疫系统的监视和攻击。白细胞介素18（IL-18）在许多肿瘤细胞中表达降低，提示IL-18的缺失可能是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要机制。
IL-18首先以没有活性的前体形式产生，即Pro-IL-18，Caspase-1可将其切割为成熟形式分泌至细胞外，诱导免疫细胞的抗肿瘤反应，但该过程很容易被白介素18结合蛋白（IL-18BP）干扰。孟广勋团队发现，肿瘤细胞内表达的IL-18发挥抑癌功能，但与其传统的成熟形式无关，而是通过Caspase-3切割产生的短形式IL-18实现的。短形式IL-18的丰度与结直肠癌患者临床样本中肿瘤的发展显著负相关。与成熟IL-18不同，短形式IL-18不会分泌到细胞外，而是进入细胞核，通过改变STAT1的磷酸化状态，促进ISG15的分泌从而强化NK细胞的抗肿瘤功能。综上，该研究发现IL-18被Caspase-3特异性切割后生成一种新型的功能片段，并阐明了其独特的抗肿瘤功能和机制，不仅拓展了对IL-18分子的生物学认识，还为肿瘤免疫治疗提供了新靶点，具有理论创新和应用潜力。
中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋研究员为该论文的通讯作者，上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹教授为共同通讯作者；中国科学院上海免疫与感染研究所博士后沈俊辰为论文第一作者，中国科学院上海免疫与感染研究所博士生张瑜和上海交通大学医学院附属新华医院博士生唐文博为论文共同第一作者。该工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科技重大专项及上海市自然科学基金的支持。
孟广勋研究员一直致力于粘膜炎症和整合免疫研究，重点关注呼吸道病毒感染和消化道炎症与肿瘤等疾病发生发展过程中天然免疫信号和共生菌群的相互作用及相关机制。现诚挚邀请海内外有志于投身相关基础研究的科研人员加盟。博士后岗位待遇从优，若有意向，请邮件联系：gxmeng@sibs.ac.cn。
沈俊辰博士现以青年PI身份入职海南医科大学，海南省医学科学院，团队主要聚焦肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫反应机制研究。我们是一支热爱科研、勇于挑战且朝气蓬勃的科研新团队，欢迎具有生物学、免疫学等背景的优秀人才加盟本团队攻读硕士、博士学位或进行博士后研究。若有意向，请邮件联系：shenjunchen@muhn.edu.cn。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02074-7
以CAR-T细胞疗法为代表的肿瘤免疫治疗策略近年来取得显著进展；然而多种实体瘤对肿瘤免疫治疗的响应率依然较低，迫切需要理解肿瘤的免疫逃逸机制，开发新的应对策略。CD8+ T细胞和NK细胞是人体监视肿瘤的主要免疫细胞。作为天然免疫系统的关键组分，NK细胞免疫应答快、抗肿瘤范围广、通用性好、毒性低，成为抗癌治疗的新焦点。然而，肿瘤细胞通过特定基因的突变或沉默等多种方式逃避免疫系统的监视和攻击。白细胞介素18（IL-18）在许多肿瘤细胞中表达降低，提示IL-18的缺失可能是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要机制。
IL-18首先以没有活性的前体形式产生，即Pro-IL-18，Caspase-1可将其切割为成熟形式分泌至细胞外，诱导免疫细胞的抗肿瘤反应，但该过程很容易被白介素18结合蛋白（IL-18BP）干扰。孟广勋团队发现，肿瘤细胞内表达的IL-18发挥抑癌功能，但与其传统的成熟形式无关，而是通过Caspase-3切割产生的短形式IL-18实现的。短形式IL-18的丰度与结直肠癌患者临床样本中肿瘤的发展显著负相关。与成熟IL-18不同，短形式IL-18不会分泌到细胞外，而是进入细胞核，通过改变STAT1的磷酸化状态，促进ISG15的分泌从而强化NK细胞的抗肿瘤功能。综上，该研究发现IL-18被Caspase-3特异性切割后生成一种新型的功能片段，并阐明了其独特的抗肿瘤功能和机制，不仅拓展了对IL-18分子的生物学认识，还为肿瘤免疫治疗提供了新靶点，具有理论创新和应用潜力。
中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋研究员为该论文的通讯作者，上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹教授为共同通讯作者；中国科学院上海免疫与感染研究所博士后沈俊辰为论文第一作者，中国科学院上海免疫与感染研究所博士生张瑜和上海交通大学医学院附属新华医院博士生唐文博为论文共同第一作者。该工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科技重大专项及上海市自然科学基金的支持。
孟广勋研究员一直致力于粘膜炎症和整合免疫研究，重点关注呼吸道病毒感染和消化道炎症与肿瘤等疾病发生发展过程中天然免疫信号和共生菌群的相互作用及相关机制。现诚挚邀请海内外有志于投身相关基础研究的科研人员加盟。博士后岗位待遇从优，若有意向，请邮件联系：gxmeng@sibs.ac.cn。
沈俊辰博士现以青年PI身份入职海南医科大学，海南省医学科学院，团队主要聚焦肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫反应机制研究。我们是一支热爱科研、勇于挑战且朝气蓬勃的科研新团队，欢迎具有生物学、免疫学等背景的优秀人才加盟本团队攻读硕士、博士学位或进行博士后研究。若有意向，请邮件联系：shenjunchen@muhn.edu.cn。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02074-7