学术动态
万伟团队发现溶酶体生物发生是cGAS-STING通路的一项新功能
作者：万伟 来源自：中国免疫学会 点击数：391 发布时间：2025-02-17
先天免疫是机体对抗病原体感染的第一道防线。先天免疫系统利用分布于细胞内外的多种不同的模式识别受体感应细胞内外的病原体的不同组分，继而激活细胞的先天免疫反应。病原体来源的DNA片段泄漏至宿主细胞质中，可被宿主细胞的cGAS蛋白识别并结合。结合DNA的cGAS蛋白的酶活被显著提高，进而合成第二信使cGAMP分子，后者结合并激活内质网处的STING蛋白，继而启动STING蛋白的细胞内转运过程，激活蛋白激酶TBK1/IKK，最终促进I型干扰素和炎性细胞因子的合成。近年来的研究发现，cGAS-STING通路可通过激活细胞自噬这一依赖于溶酶体的细胞内降解途径促进病原体的清除。然而，cGAS-STING通路是否调控溶酶体的功能并不清楚。
2025年2月11日，来自浙江大学医学院的万伟团队在《Immunity》发表了题为“The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance”的研究论文，揭示了溶酶体生物发生是cGAS-STING通路一项新的功能。他们发现，激活cGAS-STING通路以后细胞内溶酶体的数量和活性均显著提高，且这种作用不依赖于I型干扰素和炎性细胞因子的合成。后续的机制研究揭示，cGAS-STING通路通过激活转录因子TFEB，促进一系列溶酶体相关基因的表达，进而激活溶酶体的生物发生。功能研究发现，cGAS-STING通路介导的溶酶体生物发生不仅可以促进入侵病原体的清除，还可以通过促进细胞质DNA的降解避免cGAS-STING通路的过度激活。
万伟团队长期聚焦研究自噬-溶酶体系统的调控机制和功能。近年来，他们发现了多个调控cGAS-STING通路诱导的自噬中自噬小体形成的机制。他们发现STING蛋白可直接招募自噬蛋白WIPI2至STING囊泡处促进自噬膜的延伸以及自噬小体的形成。此外，他们发现cGAS-STING通路可促进自噬蛋白ATG7去乙酰化进而提高其酶活，最终促进细胞自噬的启动。以上研究均关注于自噬小体如何形成这一科学问题。然而，自噬小体形成以后需要与溶酶体融合才能降解自噬小体包裹的自噬底物，如蛋白聚集体、受损细胞器和入侵病原体等。该项研究成果表明，cGAS-STING不仅可以促进自噬小体的形成，还可以促进溶酶体的生物发生，从而达到双管齐下的效果，促进自噬底物更高效地降解。
该项成果发表以后，先天免疫领域的知名学者南方科技大学的周稳教授在《Immunity》专门撰写评述文章对该项工作给予高度评价，指出该项成果揭示了一项cGAS-STING通路全新的功能：溶酶体的生物发生，并表明其在干扰素和炎性细胞因子出现之前作为主要的先天免疫反应调控细胞的抗病原体（包括细菌和病毒）感染过程。此外，万伟团队受邀在《Autophagy》撰写评述文章介绍该项工作。
浙江大学医学院的万伟研究员、刘伟教授是该研究论文的通讯作者，湖南第一师范学院的许银丰副教授是该研究论文的第一作者兼通讯作者。浙江大学医学院的博士生汪倩和钱楚莹，浙江大学生命科学研究院的王宇沙博士和王俊博士，以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院的医师卢晟、宋立江和何正富为本论文的共同作者。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00532-6
2025年2月11日，来自浙江大学医学院的万伟团队在《Immunity》发表了题为“The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance”的研究论文，揭示了溶酶体生物发生是cGAS-STING通路一项新的功能。他们发现，激活cGAS-STING通路以后细胞内溶酶体的数量和活性均显著提高，且这种作用不依赖于I型干扰素和炎性细胞因子的合成。后续的机制研究揭示，cGAS-STING通路通过激活转录因子TFEB，促进一系列溶酶体相关基因的表达，进而激活溶酶体的生物发生。功能研究发现，cGAS-STING通路介导的溶酶体生物发生不仅可以促进入侵病原体的清除，还可以通过促进细胞质DNA的降解避免cGAS-STING通路的过度激活。
万伟团队长期聚焦研究自噬-溶酶体系统的调控机制和功能。近年来，他们发现了多个调控cGAS-STING通路诱导的自噬中自噬小体形成的机制。他们发现STING蛋白可直接招募自噬蛋白WIPI2至STING囊泡处促进自噬膜的延伸以及自噬小体的形成。此外，他们发现cGAS-STING通路可促进自噬蛋白ATG7去乙酰化进而提高其酶活，最终促进细胞自噬的启动。以上研究均关注于自噬小体如何形成这一科学问题。然而，自噬小体形成以后需要与溶酶体融合才能降解自噬小体包裹的自噬底物，如蛋白聚集体、受损细胞器和入侵病原体等。该项研究成果表明，cGAS-STING不仅可以促进自噬小体的形成，还可以促进溶酶体的生物发生，从而达到双管齐下的效果，促进自噬底物更高效地降解。
该项成果发表以后，先天免疫领域的知名学者南方科技大学的周稳教授在《Immunity》专门撰写评述文章对该项工作给予高度评价，指出该项成果揭示了一项cGAS-STING通路全新的功能：溶酶体的生物发生，并表明其在干扰素和炎性细胞因子出现之前作为主要的先天免疫反应调控细胞的抗病原体（包括细菌和病毒）感染过程。此外，万伟团队受邀在《Autophagy》撰写评述文章介绍该项工作。
浙江大学医学院的万伟研究员、刘伟教授是该研究论文的通讯作者，湖南第一师范学院的许银丰副教授是该研究论文的第一作者兼通讯作者。浙江大学医学院的博士生汪倩和钱楚莹，浙江大学生命科学研究院的王宇沙博士和王俊博士，以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院的医师卢晟、宋立江和何正富为本论文的共同作者。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00532-6