学术动态
张毅团队发现磷酸磷脂酶PLPP1调控肿瘤浸润CD8 T细胞抗肿瘤功能
作者：张毅 来源自：中国免疫学会 点击数：5853 发布时间：2024-09-27
细胞代谢在癌症免疫应答中发挥着至关重要的作用。肿瘤中的葡萄糖、脂质和氨基酸代谢变化会影响免疫细胞的抗肿瘤活性并促进肿瘤进展。脂质代谢不仅调节信号转导，还为细胞提供能量，脂质可以影响免疫应答的多个方面。CD8+ T细胞在肿瘤抗原刺激下的激活、增殖和细胞因子分泌均受到脂质代谢的影响。肿瘤微环境是一个复杂且紊乱的代谢环境，肿瘤浸润CD8+ T细胞表现出异常的脂质代谢。
2024年8月28日，来自郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心的张毅教授团队在《Immunity》发表了题为“PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis”的研究论文，该研究揭示了磷脂代谢在调控肿瘤浸润CD8+ T细胞抗肿瘤功能的关键作用，明确了肿瘤浸润CD8+ T细胞中PLPP1介导的磷脂代谢有利于T细胞抵抗铁死亡，从而增强其抗肿瘤功能及其在免疫治疗中的重要角色。
磷脂是细胞中最丰富的代谢物之一，在免疫应答中发挥重要作用。磷脂酰乙醇胺在辅助性T细胞的分化中起关键作用，而鞘磷脂对维持肿瘤内自然杀伤细胞的抗肿瘤功能也至关重要。然而，肿瘤浸润CD8+ T细胞的磷脂代谢情况尚不清楚。本研究旨在探讨磷脂代谢对肿瘤浸润CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响。张毅教授团队通过质谱分析，发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中由磷脂磷酸酶1（PLPP1）调节的磷脂代谢受到了损害。作者评估了PLPP1表达与CD8+ T细胞抗肿瘤活性之间的关联，初步发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中PLPP1表达下降，且PLPP1表达与CD8+ T细胞的抗肿瘤功能相关基因呈正相关关系。
为了探究PLPP1对CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响，作者构建了T细胞PLPP1特异性敲除的小鼠模型。他们发现PLPP1敲除的肿瘤浸润CD8+ T细胞发生了显著的铁死亡，主要表现为细胞内活性氧增加，过氧化脂质增加，细胞内线粒体结构损伤，和细胞内不饱和磷脂增加等。作者还发现，肿瘤中累积的不饱和脂肪酸是加重PLPP1缺失CD8+ T细胞铁死亡的主要诱因。
抗PD-1单抗治疗在肿瘤治疗中取得了显著进展，能够恢复CD8+ T细胞的增殖、生存和功能。然而，关于抗PD-1单抗治疗后CD8+ T细胞的代谢变化的研究仍然有限。张毅教授团队发现了CD8+ T细胞中PLPP1的减少与PD-1信号通路的活化相关。PD-1通路活化抑制了PLPP1介导的脂质代谢，这为我们理解免疫治疗提供了全新的视角。同时，作者基于RNA测序数据分析，还发现PLPP1表达水平与抗PD-1单抗治疗响应者的基因特征存在正相关关系，提示PLPP1可能是改善T细胞抗肿瘤功能的关键代谢靶点。
张毅教授团队的研究工作，首次揭示了PLPP1与CD8+ T细胞抗肿瘤功能之间的重要关系，并发现了PD-1信号的激活抑制了CD8+ T细胞中PLPP1表达。这项研究成果明确了PLPP1能够作为肿瘤浸润CD8+ T细胞功能的调节因子，有利于提高免疫治疗疗效。同时，发现了过表达PLPP1能够增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能，为基因工程T细胞改造提供了新的研究靶点。
郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心张毅教授是该论文的通讯作者。郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心助理研究员平玉博士，住院医师单吉琦博士和博士生秦海名为该论文的共同第一作者。研究项目得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、河南省科技厅等支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761324003765
2024年8月28日，来自郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心的张毅教授团队在《Immunity》发表了题为“PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis”的研究论文，该研究揭示了磷脂代谢在调控肿瘤浸润CD8+ T细胞抗肿瘤功能的关键作用，明确了肿瘤浸润CD8+ T细胞中PLPP1介导的磷脂代谢有利于T细胞抵抗铁死亡，从而增强其抗肿瘤功能及其在免疫治疗中的重要角色。
磷脂是细胞中最丰富的代谢物之一，在免疫应答中发挥重要作用。磷脂酰乙醇胺在辅助性T细胞的分化中起关键作用，而鞘磷脂对维持肿瘤内自然杀伤细胞的抗肿瘤功能也至关重要。然而，肿瘤浸润CD8+ T细胞的磷脂代谢情况尚不清楚。本研究旨在探讨磷脂代谢对肿瘤浸润CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响。张毅教授团队通过质谱分析，发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中由磷脂磷酸酶1（PLPP1）调节的磷脂代谢受到了损害。作者评估了PLPP1表达与CD8+ T细胞抗肿瘤活性之间的关联，初步发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中PLPP1表达下降，且PLPP1表达与CD8+ T细胞的抗肿瘤功能相关基因呈正相关关系。
为了探究PLPP1对CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响，作者构建了T细胞PLPP1特异性敲除的小鼠模型。他们发现PLPP1敲除的肿瘤浸润CD8+ T细胞发生了显著的铁死亡，主要表现为细胞内活性氧增加，过氧化脂质增加，细胞内线粒体结构损伤，和细胞内不饱和磷脂增加等。作者还发现，肿瘤中累积的不饱和脂肪酸是加重PLPP1缺失CD8+ T细胞铁死亡的主要诱因。
抗PD-1单抗治疗在肿瘤治疗中取得了显著进展，能够恢复CD8+ T细胞的增殖、生存和功能。然而，关于抗PD-1单抗治疗后CD8+ T细胞的代谢变化的研究仍然有限。张毅教授团队发现了CD8+ T细胞中PLPP1的减少与PD-1信号通路的活化相关。PD-1通路活化抑制了PLPP1介导的脂质代谢，这为我们理解免疫治疗提供了全新的视角。同时，作者基于RNA测序数据分析，还发现PLPP1表达水平与抗PD-1单抗治疗响应者的基因特征存在正相关关系，提示PLPP1可能是改善T细胞抗肿瘤功能的关键代谢靶点。
张毅教授团队的研究工作，首次揭示了PLPP1与CD8+ T细胞抗肿瘤功能之间的重要关系，并发现了PD-1信号的激活抑制了CD8+ T细胞中PLPP1表达。这项研究成果明确了PLPP1能够作为肿瘤浸润CD8+ T细胞功能的调节因子，有利于提高免疫治疗疗效。同时，发现了过表达PLPP1能够增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能，为基因工程T细胞改造提供了新的研究靶点。
郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心张毅教授是该论文的通讯作者。郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心助理研究员平玉博士，住院医师单吉琦博士和博士生秦海名为该论文的共同第一作者。研究项目得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、河南省科技厅等支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761324003765