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空军军医大学赵晓迪/卢瑗瑗团队《Cell》发文揭示牛磺酸缺乏导致化免治疗“双重耐药”的新机制

作者:赵晓迪    来源自:中国免疫学会    点击数:2652   发布时间:2024-05-13
       肿瘤患者的治疗效果和生存时间与肿瘤微环境密切相关。多项研究发现,临床患者的肿瘤微环境在治疗前后存在显著差别,在多线治疗后常形成免疫抑制性微环境,导致肿瘤免疫逃逸,使得治疗失败和复发转移。然而,这一免疫微环境重塑过程中涉及的分子机制尚不清楚。免疫微环境在肿瘤过程中如何重塑;重塑过程中发生的关键分子如何促进肿瘤进展;针对免疫抑制性微环境如何进行有效干预?对上述问题进行深入研究将有助于理解肿瘤免疫微环境重塑机制,从而针对耐药过程中的免疫微环境动态变化研发出更精准的临床治疗策略。
       2024年4月25日,空军军医大学赵晓迪、卢瑗瑗、聂勇战、王新合作在Cell发表题为“Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells”的研究论文。研究通过建立胃癌化疗耐药患者临床队列,深入解析了患者化疗前后的肿瘤免疫微环境,发现牛磺酸缺乏是导致肿瘤免疫逃逸和耐药复发的重要原因,揭示了一种由化疗引发免疫逃逸导致胃癌耐药复发的新机制。
       研究者首先发现SLC6A6在胃癌化疗耐药组织中的表达显著高于化疗前组织,进一步验证SLC6A6在432例胃癌、肝癌和胰腺癌中高表达,并与患者生存时间高度负相关,是患者预后的独立危险因素,可作为预判肿瘤耐药和疾病进展的重要标志物。
       牛磺酸长期被认为是通过直接抑制肿瘤细胞发挥抑癌效应。研究者证实生理剂量范围的牛磺酸对肿瘤细胞不仅无害,反而促进增殖、抑制凋亡,并首次观察到牛磺酸“促进免疫缺陷鼠肿瘤生长,抑制免疫健全鼠肿瘤生长”的现象,进而发现牛磺酸能够特异性增加肿瘤浸润CD8+ T细胞的数量和抗肿瘤细胞因子分泌,提出牛磺酸的抑癌作用取决于其对CD8+ T细胞的影响而不是对肿瘤细胞直接抑制的新观点。
       研究者发现胃癌细胞通过高表达SLC6A6竞争性摄取牛磺酸,导致微环境中牛磺酸缺乏,引发CD8+ T细胞内质网应激上调ATF4。ATF4是调控细胞命运转归的核心转录因子。一般认为,内质网应激上调ATF4是磷酸化的eIF2α特异性识别ATF4 mRNA的不同开放阅读框引起翻译增加所致。研究者在CD8+ T细胞中鉴定出一条牛磺酸缺乏时eIF2α磷酸化诱导PERK-JAK1-STAT3序贯活化促进ATF4基因转录的新途径,该途径是内质网应激上调ATF4的重要前提。研究者进一步发现,补充牛磺酸可显著改善CD8+ T细胞耗竭状态,通过ChIP-seq结合单细胞测序分析,证实ATF4可同时调控PD-1、CTLA4、TIGIT和TIM3共4个免疫检查点,提出ATF4是关联CD8+ T细胞内质网稳态和功能耗竭的重要“转录因子开关”。
       肿瘤患者化疗耐药常伴随免疫治疗反应不佳。研究者发现化疗药可增加胃癌细胞SP1基因启动子区的染色质可及性并促进其自激活。激活后的SP1可上调SLC6A6,使胃癌细胞从微环境中摄取更多牛磺酸以对抗化疗药杀伤,同时造成微环境中牛磺酸缺乏,引发CD8+ T细胞免疫检查点表达和功能耗竭,使患者对免疫检查点抑制剂响应不佳。这一SP1-SLC6A6调控轴是关联化疗和免疫治疗耐药的重要节点,为“免疫检查点抑制剂在多线化疗后疗效降低”的临床现象提供了确切的机制解释。


       综上,该研究首次提出牛磺酸发挥抗肿瘤作用取决于机体免疫因素的新观点,发现细胞内质网应激促进ATF4转录的信号转导新途径,阐明了化疗药引发胃癌细胞上调SLC6A6竞争性摄取牛磺酸,诱导CD8+ T细胞免疫检查点表达和耗竭失能的新机制,揭示了“SP1-SLC6A6轴”可作为化疗引发免疫治疗耐药的干预新靶点。
       空军军医大学消化系肿瘤整合防治全国重点实验室赵晓迪、卢瑗瑗、聂勇战和王新教授为论文的共同通讯作者,空军军医大学曹田宇博士、张文尧博士生、王琦博士生、王晨硕士为论文的共同第一作者。空军军医大学樊代明院士、吴开春教授、韩骅教授,西安交通大学张保军教授及团队对研究做出了重要贡献。研究受到国家自然科学基金优秀青年科学基金、国家重点研发计划子课题的资助。

       原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.011
       研究亮点评述文章链接:
       https://doi.org/10.1038/s41577-024-01032-6(Nature Reviews Immunology)
       https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-RW2024-058(Cancer Discovery)

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