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浙江大学王良静/陈淑洁团队《Cell》发文揭示肠菌合作助力肿瘤免疫治疗的新机制

作者:王良静    来源自:中国免疫学会    点击数:3209   发布时间:2024-05-06
       肠道菌群是影响免疫检查点阻断(ICB)疗效的重要环境因素。不同肿瘤患者的肠道菌群组成不同,粪菌移植(FMT)已被证明能改善 ICB 的反应性。尽管越来越多的研究揭示了特定菌株可影响 ICB疗效,但具体的起效成分和内在机制仍有待阐明。肿瘤微环境中浸润的 T 细胞在 ICB 治疗中发挥关键作用。最近的研究表明,高表达转录因子T细胞因子1(TCF-1,由TCF7编码)、具有免疫干性特征的耗竭前体CD8+ T细胞(Tpex)是响应抗PD-1单抗免疫治疗的关键亚群。Tcf7敲除鼠会伴随肠道菌群失衡,但特定菌株及其代谢物能否调节免疫细胞干性增敏免疫治疗还未有报道。
       2024年3月,浙江大学医学院附属第二医院王良静教授团队和附属邵逸夫医院陈淑洁主任医师团队合作在Cell上发表了题为“Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T-cell stemness in pan-cancer”的研究论文,利用多组学测序和生物信息分析发现共生约氏乳酸杆菌和生孢梭菌可以合作代谢色氨酸产生一种衍生物吲哚丙酸(IPA),IPA可增强 Tcf7 超级增强子区域的 H3K27 乙酰化来调控“干细胞样”TCF-1+ Tpex 细胞,促进效应细胞分化,增敏免疫治疗。研究者还在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种小鼠肿瘤模型和肿瘤患者来源的类器官上进行了验证,有望为基于微生态的免疫治疗辅助方案提供新策略。Cancer Discovery高亮了该项研究成果。
       在这项研究中,作者首先发现小鼠中存在着和临床实践类似的免疫治疗“反应”鼠和“反应差”鼠,基于粪菌移植验证了肠道菌群可影响肿瘤免疫治疗疗效;通过粪便菌群测序、筛选,研究者自主分离了一株约氏乳酸杆菌(L. j菌),灌胃L. j菌可增加CD8+ T细胞浸润增敏抗PD-1单抗疗效;研究者对L. j菌起效成分进行了探究,相比热灭活菌、超声破碎菌,L. j菌的培养上清液具有和活菌类似的效果,提示菌源性代谢物可能发挥关键作用;利用非靶向代谢质谱,研究者锁定了色氨酸代谢通路,并结合色氨酸缺乏饮食、高效液相色谱串联质谱联用技术确定了起效的关键成分:吲哚丙酸(IPA)。
       研究者利用Rag1-/-小鼠、抗CD8中和抗体以及免疫过继实验验证了L. j菌及其衍生的IPA依赖CD8+ T细胞发挥增敏免疫治疗的作用,并进一步分选了小鼠肿瘤中浸润的CD8+ T细胞进行单细胞水平的转录组测序、TCR测序和ATAC测序;灌胃小鼠IPA显著增加了“干细胞样”耗竭前体CD8+ T细胞(Tpex)和效应CD8+ T细胞的比例,且两个细胞亚群存在克隆扩增、符合拟时序分化轨迹,Tcf7-/-小鼠验证了IPA需要Tpex细胞来发挥增敏免疫治疗的作用;结合单细胞转录组通路富集和ATAC测序,作者发现IPA通过组蛋白乙酰化修饰调控了Tpex细胞的染色质开放程度,免疫印迹、ChIP、CUT & RUN、CUT & Tag测序进一步发现IPA可增加Tcf7 超级增强子区域的 H3K27 乙酰化。
       作者紧接着探究了L. j菌如何产生IPA。有趣的是,体外L. j菌培养上清液无法检测到IPA产生,反而检测到IPA的上游代谢物吲哚乳酸(ILA);研究者基于抗生素鸡尾酒模型和腹腔注射模型猜想L. j菌产生的ILA在体内被其他肠道菌群进一步代谢为IPA来发挥作用,并在无菌鼠模型中进行了验证;单独L. j菌定植无菌鼠只能产生大量的ILA,而与另一种梭菌属成员生孢梭菌联合定植无菌鼠可大量产生IPA,增敏免疫治疗疗效;作者预测了L. j菌产生ILA的关键酶ldhA,并在大肠杆菌中进行了异源表达,过表达ldhA酶的大肠杆菌可以增加IPA产生,增敏小鼠免疫治疗。最后,研究者在多种小鼠肿瘤模型(乳腺癌皮下瘤和脂肪垫原位癌、MMTV-PyMT自发瘤、黑色素瘤皮下瘤、盲肠袋原位癌)和结直肠癌患者来源的类器官上验证了IPA对Tpex细胞和免疫治疗的调控作用。



       综上,本工作揭示了一种由不同细菌合作产生的色氨酸衍生物,阐明了吲哚丙酸通过组蛋白乙酰化修饰调控免疫干性关键转录因子的机制,并在泛癌水平验证了吲哚丙酸增敏免疫治疗的作用。这条菌源性代谢物-宿主免疫调节途径为增敏免疫治疗提供了潜在的新思路。
      王良静教授和陈淑洁主任医师为本文通讯作者。浙江大学研究生贾丁佳成、王其温、戚亚东、姜堯、何嘉敏为共同第一作者。本研究得到浙大姒健敏教授、王迪教授、朱永群教授、汪洌教授等的支持与帮助,得到浙大二院各公共实验平台、邵逸夫医院各公共实验平台、浙江大学各公共实验平台、浙江省农科院质谱检测平台等的支持。本研究受到国家自然科学基金面上项目、浙江省自然科学基金重点项目、国家重点研发计划子课题的资助。

      原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.022
      研究亮点评述文章链接:https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-RW2024-047

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