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王鑫团队发文揭示免疫相关分子导致认知障碍疾病的新机制

作者:王鑫    来源自:中国免疫学会    点击数:10584   发布时间:2023-03-31
       唐氏综合征(Down syndrome, DS),又称21-三体综合征,是先天性智力障碍的最常见原因。目前唐氏患儿出生率接近1/800,预计中国约有100万唐氏患者,给家庭和社会造成沉重负担。除了神经系统功能异常,唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题,如白血病和免疫力低下。
       2023年3月2日,厦门大学王鑫教授团队在Cell期刊发表了题为“β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function”的研究成果,解析了唐氏综合征外周组织功能异常与中枢神经系统病理的关联,为理解唐氏认知损伤的机制提供了全新视角。



       王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍,揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白(简称B2M)可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。团队进一步研究发现,通过抗体治疗减少外周血中的β2-微球蛋白水平成功地逆转了小鼠的认知障碍。
       β2-微球蛋白是免疫学领域的明星分子,做为主要组织相容性复合体I(Major histocompatibility complex I, MHC-I)的组成亚基,经典功能是将抗原信息提呈给T细胞。此外,B2M也可以从MHC-I上脱落,在唐氏患者体内,游离的β2-微球蛋白水平显著升高,却会对神经系统产生不良影响,显示了该蛋白在免疫和神经系统中的两面性。在本论文中,王鑫教授团队发现了β2-微球蛋白在神经系统中的功能与其在免疫系统中的经典作用完全不同,即β2-微球蛋白通过抑制对于学习记忆至关重要的谷氨酸受体,从而造成认知损伤。
       王鑫教授团队发现,通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量,均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力,提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。尽管基因敲除可以很好的恢复唐氏小鼠的认知功能,但在临床上,基因敲除的手段并不适用唐氏综合征的治疗。为了寻求更可行的治疗方法,研究团队找到了一种可以抑制β2-微球蛋白与谷氨酸受体结合的小分子多肽。给唐氏小鼠注射这种多肽药物,短时间内即可显著改善它们的认知功能,但不干扰正常免疫功能。此外,β2-微球蛋白作为一个促衰老因子,在老年人血液中水平显著高于年轻人,研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤,说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。此项研究揭示了认知障碍疾病的一个全新机制并提出了可行的治疗策略。
       厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授为本论文通讯作者,厦门大学医学院博士后高月为第一作者,助理教授郑秋阳、博士生洪育娟、张海彬、硕士生黄莉红、郑爽等为本文的共同作者。本研究还得到了厦门大学韩家淮院士、林圣彩院士、中科院深圳先进技术研究院孙坚原研究员和中科院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究员的帮助和宝贵建议。
       研究团队特别致谢厦门大学神经科学研究所许华曦教授的支持和帮助。许华曦教授于2022年10月因病逝世,他一生致力于神经退行性疾病的致病机制和治疗学研究,在阿尔茨海默病研究领域做出了重要贡献。许华曦教授为厦门大学神经科学研究所的创始所长,对厦门大学的神经科学学科成长和发展做出了重要的贡献,本论文研究人员对许华曦教授致以最崇高的敬意和深切的缅怀。

       原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021

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