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赖仞团队《Immunity》发文揭示被免疫压力调控的脂多糖/内毒素结合蛋白是单胺合成抑制和抑郁症发展重要因素

作者:方鸣谦    来源自:中国免疫学会    点击数:9821   发布时间:2023-03-30
       2023年3月,中国科学院昆明动物研究所赖仞团队在《Immunity》杂志发表题为 “Lipopolysaccharide-binding protein expression is increased by stress and inhibits monoamine synthesis to promote depressive symptoms”的研究论文, 发现炎性应激依赖性上调的蛋白脂多糖结合蛋白(LBP)通过与多巴胺脱羧酶(DDC)和多巴胺β羟化酶(DBH)相互作用抑制了单胺的合成,在抑郁的发生发展中可能具有重要的调控作用。
       严重抑郁障碍(MDD)是全球残疾的主要原因,预计到2030年将成为全球疾病负担的主要原因。“抑郁的单胺假说”指出单胺缺乏是抑郁症发生的重要因素,因此,目前临床的抗抑郁一线药物的药理机制几乎都是抑制单胺降解或者阻止单胺重吸收,但是50%左右的病人对这些药物不响应。此外,这类药物起效很慢,需要连续用药几个星期甚至几个月才起效。这些临床现象暗示部分抑郁病人的根本病理机制在于单胺合成能力受损、导致单胺本底水平低下,因此即使服用阻止单胺降解或者重吸收的药物也无能为力。
       慢性压力应激引起的中枢单胺失调以及去甲肾上腺素能系统失调与抑郁症的发病机制有关,其中,慢性炎症似乎起着关键作用。赖仞研究团队发现慢性压力(如社交失败、炎症刺激等)显著抑制单胺合成过程和上调脂多糖/内毒素结合蛋白(LBP)的表达。LBP在抑郁患者中显著上调。单胺调控酶系活性分析显示,LBP是单胺合成关键酶多巴胺脱羧酶(DDC)和多巴胺β羟化酶(DBH)的内源性抑制剂,致使单胺合成过程抑制和抑郁发生。外周注射LBP可导致小鼠出现明显的抑郁样表型,抑郁模型小鼠中LBP或者LBP-DDC/DBH相互作用的干预显示出良好的抗抑郁治疗效果。LBP穿透血脑屏障的可能不仅为中枢抗抑郁药物的研发带来了新希望也为外周抗抑郁药物的有效性提供了可能。

图:压力应激诱导LBP上调、LBP通过抑制DDC和DBH功能抑制单胺合成从而促进抑郁发生

       这项研究揭示了LBP对单胺合成的抑制是部分抑郁症病人单胺本底水平低下的根本原因。LBP是炎症与单胺之间、中枢与外周之间沟通交流的重要分子,为未来抑郁的治疗和诊断提供了新靶点和方向。赖仞研究团队以人类疾病机理机制为基础,以功能性生物毒素和小肽药物研发为特色,根据这一研究的发现,以期寻找出安全高效的靶向LBP-DDC/DBH神经免疫疾病药物。
       中国科学院昆明动物研究所副研究员方鸣谦和硕士研究生李宇是本文的共同第一作者;中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员是本文的通讯作者;感谢昆明医科大学李娅、段勇和韩雁冰医生对该工作研究提供的帮助与支持。

       文章链接:https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00073-0

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