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肿瘤是如何教唆我们的免疫系统“叛变”的
作者：吴翀 来源自：中国免疫学会 点击数：29627 发布时间：2022-06-15
肿瘤是当今威胁人类健康的重大疾病之一。得益于全球科学家和临床医学家近几十年来的广泛研究，恶性肿瘤正逐步成为可防可控的“慢性病”。特别是近年来肿瘤免疫学研究的蓬勃发展，让我们对肿瘤与宿主免疫系统之间的“爱恨情仇”有了更加全面的认知。这些革命性的认知发展催生出了多种新型抗肿瘤免疫治疗策略，包括以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法和以CAR-T为代表的过继细胞免疫疗法等，并在临床上获得令人瞩目的效益。但是，也正是随着认知的逐步深入，我们不得不承认：肿瘤与免疫系统互作关系的复杂性远远超乎我们的预期，我们离“全面治愈”肿瘤的终极目标还有一段艰苦的征程。
肿瘤与免疫系统的“共进化”
如果将肿瘤细胞简单地比作是社会中的“坏人”，那我们的免疫系统扮演的就是社会中的“警察”角色。一个健康的社会并不会因为坏人的出现而恐慌，因为我们知道警察会将这些违法犯罪分子绳之以法。我们的免疫系统正是具有这样的监控功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些异常细胞，抵御肿瘤的发生发展。那为什么恶性肿瘤还是会出现呢？这个问题的答案非常复杂，但也可以用两个字来简单概括，那就是：“进化”。
一句或许并不严谨的玩笑话可以为上述这个回答作注脚：时间（或者说年龄）是最强的致癌因素之一。例如，来自哈佛医学院的研究人员近期报道了在两名骨髓增殖性肿瘤患者中的发现：一位患者34岁时确诊了癌症，但早在9岁时，就已经出现导致其癌症产生的JAK2基因突变；另一位患者63岁时确诊了癌症，而携带JAK2基因突变的癌细胞早在患者19岁时就已出现。这些发现提示：至少在某些情况下，癌细胞能够在长达数十年的时间内与人体“和平共存”。这说明，人体肿瘤的发生发展是一个旷日持久的漫长过程。在这一过程中，肿瘤细胞与人体的免疫系统在“爱恨纠缠”中“共进化”：绝大部分的异变细胞被免疫系统成功清除；但在优胜劣汰的高压筛选下，有极少数的肿瘤细胞偶然在各种因素的作用下获得了逃脱机体免疫系统监视的能力，并通过长期的迭代和历练，将此“本领”日渐精进。换言之，免疫系统在清除一部分肿瘤细胞的同时，也在筛选和重塑另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的免疫原性），这也被称为免疫系统对肿瘤的“免疫编辑”。最终，被免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。那么，肿瘤细胞在免疫编辑的过程中，发展出哪些逃脱免疫杀伤的“本领”呢？
组织免疫微环境的“雕刻家”
说起肿瘤，可能在很多人的印象中就是一个由肿瘤细胞（或称“癌细胞”）所形成的紊乱组织。但事实上，实体肿瘤并非仅由癌细胞组成，而是一个由癌细胞与多种组织细胞共同构成的器官。经过长期相互作用并进化适应，其组织复杂性甚至有可能超越正常的组织器官。
在肿瘤组织中，如果把癌细胞看作是“种子”，那么癌细胞所处的“社区环境”（又称为“肿瘤微环境”）就是种子生长所依赖的“土壤”。为了搭建这一关键的“邻里关系”。肿瘤使出了“十八般武艺”，既可以直接分泌多种免疫抑制因子，也可以招募和诱导产生具有免疫抑制功能的细胞来为其“保驾护航”。如此一来，肿瘤“化剑为犁”般地令免疫战士“解甲归田”，将肿瘤微环境这一战场转化为支持肿瘤自身发展壮大的土壤。
了解癌细胞如何“雕刻”肿瘤微环境的具体机制，我们就能开发针对性的治疗方案。一个经典的案例是免疫检查点分子PD-1。我们的免疫系统能够识别癌细胞并对其进行杀伤和攻击，依赖于一类叫T细胞的细胞卫士。T细胞杀伤的目标是被感染或者异变的自身细胞，因此需要严格控制，尽量避免“宁杀错、不放过”的策略。为此，T细胞身上携带了一个叫PD-1的蛋白，只要目标细胞带有对应的PD-L1蛋白，就相当于对上了通关令牌，T细胞就会对其放行。在漫长的共进化过程中，相当一部分的癌细胞自身就会带上PD-L1这样的一个通关令牌，或者招募一些拥有这一通关令牌的细胞广泛浸润在肿瘤组织中，遇到巡查的T细胞，就握住T细胞身上的PD-1，发出“其实，我是个好人”的信号，从而躲过T细胞的攻击。了解到肿瘤微环境中通过PD-1/PD-L1这一免疫检查点的免疫逃逸策略，研究者们开发出了一系列针对这一信号的阻断剂药物（包括Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio等），在临床上获得了巨大的成功。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了涵盖19种不同癌症类型的7种免疫检查点抑制剂，免疫检查点分子的发现也获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
系统性免疫异常的“幕后黑手”
多年来的广泛研究不仅建立了肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”这一重要概念，研究者还逐渐发现：肿瘤对免疫系统的影响不仅仅局限于肿瘤组织局部，更能够到达远端的正常组织如引流淋巴结、骨髓和脾脏等，从而动员其中的宿主细胞。而肿瘤对宿主的系统性干预，最终又反过来对肿瘤的发展起到重要的作用。通俗来说，我们过去以为肿瘤只是拿着个扩音器，声音虽大但影响范围有限；现在大家认识到，肿瘤还学会了“上网”，把黑手伸入了人体免疫系统、内分泌系统和神经系统来调动远端的多个组织器官，共同来搭建起一个不断交汇的“犯罪网络”。
例如，肿瘤除了能够影响本地微环境外，近年来有大量的研究发现：原发肿瘤能够“未雨绸缪”地遥控“外地”的正常组织，将远端组织环境改造为适合“肿瘤移居”（远端转移）的温床，可谓是“兵马未动，粮草先行”。随后，研究人员发现：在转移的癌细胞到达转移位点后，原发瘤还能够通过对宿主的系统性干扰，为转移灶的生长、壮大提供条件。一方面，原发瘤能够引起宿主对肿瘤相关抗原的全身性耐受，并在转移位点构建免疫豁免环境，保护转移瘤免受宿主免疫系统攻击；另一方面，原发瘤能够诱导循环系统中的宿主细胞“驻扎”在转移位点，并积极改造转移灶微环境以适应转移灶的需求。此外，原位瘤能够通过释放可溶性因子进入外周循环系统，引起转移位点中生长因子和营养因子的上调表达，从而为转移瘤提供充足的促有丝分裂信号和养分。
另一个有意思的发现是，许多人类癌症和小鼠癌症模型都存在着机体造血活动的改变，而造血活动的偏倚最突出的表现为一类未成熟、具有很强免疫抑制功能的髓样免疫细胞的异常增多。这些细胞被称为是髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，简称为MDSC）。在肿瘤的“教唆”下，这些本应是“警察”的MDSC不但不杀伤肿瘤，反而成为了“帮凶”，妨碍其它“同事”抗击肿瘤的工作。所幸，这些MDSC有一个致命的弱点——寿命短，最短的MDSC寿命可以小时计。那么，是不是肿瘤很快就会将这些细胞消耗殆尽呢？事实恰好相反，这些帮助肿瘤的“帮凶”细胞的队伍，随着肿瘤的发展逐渐壮大。这是由于肿瘤为了保证MDSC的“供应链安全”，介入乃至操纵了人体造血活动的偏倚，以确保产生更多的MDSC来为其服务。近年有研究发现，肿瘤除了利用经典的造血位点——骨髓——来产生更多的MDSC外，还“开辟”了更多的MDSC生产基地。其中，脾脏在胚胎发育过程中有一定的造血功能，但是在成人中，这个器官的造血功能早已“废弃”。但肿瘤可以重启脾脏的造血活动，将其改造为有别于骨髓的髓外造血位点，从而产生大量MDSC来支持肿瘤进展。有意思的是，通过器官靶向性给药等手段选择性地阻断脾脏中MDSC的产生，就能够显著“逆转”肿瘤微环境中MDSC的免疫抑制功能，而不影响肿瘤浸润的正常髓系细胞数量和功能，有效地增强T细胞对肿瘤的杀伤作用，其效果甚至优于直接靶向肿瘤微环境本身。但目前这方面的研究仍在起步阶段，后续仍需要更深入的研究和广泛的验证。
总体来说，近年来我们已经认识到，癌症并非仅是“一种”疾病（cancer is not one disease），其复杂性也不仅仅体现在肿瘤细胞自身的转变，更深扎根于肿瘤与宿主之间的多中心、多层次、系统性的相互关系。要全面认识肿瘤与宿主的相互作用，不仅仅要关注“枝叶繁茂”的肿瘤微环境，更要了解“盘根错节”的肿瘤系统性影响。深入理解肿瘤作为系统性疾病的复杂性，进一步研究肿瘤相关的免疫系统变化及其调控机制，对于我们全面认知、优化治疗并最终战胜肿瘤具有重要意义。
肿瘤与免疫系统的“共进化”
如果将肿瘤细胞简单地比作是社会中的“坏人”，那我们的免疫系统扮演的就是社会中的“警察”角色。一个健康的社会并不会因为坏人的出现而恐慌，因为我们知道警察会将这些违法犯罪分子绳之以法。我们的免疫系统正是具有这样的监控功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些异常细胞，抵御肿瘤的发生发展。那为什么恶性肿瘤还是会出现呢？这个问题的答案非常复杂，但也可以用两个字来简单概括，那就是：“进化”。
一句或许并不严谨的玩笑话可以为上述这个回答作注脚：时间（或者说年龄）是最强的致癌因素之一。例如，来自哈佛医学院的研究人员近期报道了在两名骨髓增殖性肿瘤患者中的发现：一位患者34岁时确诊了癌症，但早在9岁时，就已经出现导致其癌症产生的JAK2基因突变；另一位患者63岁时确诊了癌症，而携带JAK2基因突变的癌细胞早在患者19岁时就已出现。这些发现提示：至少在某些情况下，癌细胞能够在长达数十年的时间内与人体“和平共存”。这说明，人体肿瘤的发生发展是一个旷日持久的漫长过程。在这一过程中，肿瘤细胞与人体的免疫系统在“爱恨纠缠”中“共进化”：绝大部分的异变细胞被免疫系统成功清除；但在优胜劣汰的高压筛选下，有极少数的肿瘤细胞偶然在各种因素的作用下获得了逃脱机体免疫系统监视的能力，并通过长期的迭代和历练，将此“本领”日渐精进。换言之，免疫系统在清除一部分肿瘤细胞的同时，也在筛选和重塑另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的免疫原性），这也被称为免疫系统对肿瘤的“免疫编辑”。最终，被免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。那么，肿瘤细胞在免疫编辑的过程中，发展出哪些逃脱免疫杀伤的“本领”呢？
组织免疫微环境的“雕刻家”
说起肿瘤，可能在很多人的印象中就是一个由肿瘤细胞（或称“癌细胞”）所形成的紊乱组织。但事实上，实体肿瘤并非仅由癌细胞组成，而是一个由癌细胞与多种组织细胞共同构成的器官。经过长期相互作用并进化适应，其组织复杂性甚至有可能超越正常的组织器官。
在肿瘤组织中，如果把癌细胞看作是“种子”，那么癌细胞所处的“社区环境”（又称为“肿瘤微环境”）就是种子生长所依赖的“土壤”。为了搭建这一关键的“邻里关系”。肿瘤使出了“十八般武艺”，既可以直接分泌多种免疫抑制因子，也可以招募和诱导产生具有免疫抑制功能的细胞来为其“保驾护航”。如此一来，肿瘤“化剑为犁”般地令免疫战士“解甲归田”，将肿瘤微环境这一战场转化为支持肿瘤自身发展壮大的土壤。
了解癌细胞如何“雕刻”肿瘤微环境的具体机制，我们就能开发针对性的治疗方案。一个经典的案例是免疫检查点分子PD-1。我们的免疫系统能够识别癌细胞并对其进行杀伤和攻击，依赖于一类叫T细胞的细胞卫士。T细胞杀伤的目标是被感染或者异变的自身细胞，因此需要严格控制，尽量避免“宁杀错、不放过”的策略。为此，T细胞身上携带了一个叫PD-1的蛋白，只要目标细胞带有对应的PD-L1蛋白，就相当于对上了通关令牌，T细胞就会对其放行。在漫长的共进化过程中，相当一部分的癌细胞自身就会带上PD-L1这样的一个通关令牌，或者招募一些拥有这一通关令牌的细胞广泛浸润在肿瘤组织中，遇到巡查的T细胞，就握住T细胞身上的PD-1，发出“其实，我是个好人”的信号，从而躲过T细胞的攻击。了解到肿瘤微环境中通过PD-1/PD-L1这一免疫检查点的免疫逃逸策略，研究者们开发出了一系列针对这一信号的阻断剂药物（包括Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio等），在临床上获得了巨大的成功。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了涵盖19种不同癌症类型的7种免疫检查点抑制剂，免疫检查点分子的发现也获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
系统性免疫异常的“幕后黑手”
多年来的广泛研究不仅建立了肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”这一重要概念，研究者还逐渐发现：肿瘤对免疫系统的影响不仅仅局限于肿瘤组织局部，更能够到达远端的正常组织如引流淋巴结、骨髓和脾脏等，从而动员其中的宿主细胞。而肿瘤对宿主的系统性干预，最终又反过来对肿瘤的发展起到重要的作用。通俗来说，我们过去以为肿瘤只是拿着个扩音器，声音虽大但影响范围有限；现在大家认识到，肿瘤还学会了“上网”，把黑手伸入了人体免疫系统、内分泌系统和神经系统来调动远端的多个组织器官，共同来搭建起一个不断交汇的“犯罪网络”。
例如，肿瘤除了能够影响本地微环境外，近年来有大量的研究发现：原发肿瘤能够“未雨绸缪”地遥控“外地”的正常组织，将远端组织环境改造为适合“肿瘤移居”（远端转移）的温床，可谓是“兵马未动，粮草先行”。随后，研究人员发现：在转移的癌细胞到达转移位点后，原发瘤还能够通过对宿主的系统性干扰，为转移灶的生长、壮大提供条件。一方面，原发瘤能够引起宿主对肿瘤相关抗原的全身性耐受，并在转移位点构建免疫豁免环境，保护转移瘤免受宿主免疫系统攻击；另一方面，原发瘤能够诱导循环系统中的宿主细胞“驻扎”在转移位点，并积极改造转移灶微环境以适应转移灶的需求。此外，原位瘤能够通过释放可溶性因子进入外周循环系统，引起转移位点中生长因子和营养因子的上调表达，从而为转移瘤提供充足的促有丝分裂信号和养分。
另一个有意思的发现是，许多人类癌症和小鼠癌症模型都存在着机体造血活动的改变，而造血活动的偏倚最突出的表现为一类未成熟、具有很强免疫抑制功能的髓样免疫细胞的异常增多。这些细胞被称为是髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，简称为MDSC）。在肿瘤的“教唆”下，这些本应是“警察”的MDSC不但不杀伤肿瘤，反而成为了“帮凶”，妨碍其它“同事”抗击肿瘤的工作。所幸，这些MDSC有一个致命的弱点——寿命短，最短的MDSC寿命可以小时计。那么，是不是肿瘤很快就会将这些细胞消耗殆尽呢？事实恰好相反，这些帮助肿瘤的“帮凶”细胞的队伍，随着肿瘤的发展逐渐壮大。这是由于肿瘤为了保证MDSC的“供应链安全”，介入乃至操纵了人体造血活动的偏倚，以确保产生更多的MDSC来为其服务。近年有研究发现，肿瘤除了利用经典的造血位点——骨髓——来产生更多的MDSC外，还“开辟”了更多的MDSC生产基地。其中，脾脏在胚胎发育过程中有一定的造血功能，但是在成人中，这个器官的造血功能早已“废弃”。但肿瘤可以重启脾脏的造血活动，将其改造为有别于骨髓的髓外造血位点，从而产生大量MDSC来支持肿瘤进展。有意思的是，通过器官靶向性给药等手段选择性地阻断脾脏中MDSC的产生，就能够显著“逆转”肿瘤微环境中MDSC的免疫抑制功能，而不影响肿瘤浸润的正常髓系细胞数量和功能，有效地增强T细胞对肿瘤的杀伤作用，其效果甚至优于直接靶向肿瘤微环境本身。但目前这方面的研究仍在起步阶段，后续仍需要更深入的研究和广泛的验证。
总体来说，近年来我们已经认识到，癌症并非仅是“一种”疾病（cancer is not one disease），其复杂性也不仅仅体现在肿瘤细胞自身的转变，更深扎根于肿瘤与宿主之间的多中心、多层次、系统性的相互关系。要全面认识肿瘤与宿主的相互作用，不仅仅要关注“枝叶繁茂”的肿瘤微环境，更要了解“盘根错节”的肿瘤系统性影响。深入理解肿瘤作为系统性疾病的复杂性，进一步研究肿瘤相关的免疫系统变化及其调控机制，对于我们全面认知、优化治疗并最终战胜肿瘤具有重要意义。
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