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儿童新冠感染：我们知道什么
作者：胡尔雅、马健 来源自：中国免疫学会 点击数：37758 发布时间：2022-04-19
新冠病毒感染性疾病（COVID-19）的严重性与年龄密切相关。儿童的无症状感染和轻症患者比例高，3岁及以下确诊幼儿中超四成无症状，重症和死亡比例低。这与其他一些病毒感染性疾病是很不相同的。
透过现象探寻本质，导致儿童与成人感染者临床表现差异的原因何在？
干扰素是机体抵抗病毒的主要“武器”，能抑制病毒复制。新冠病毒可影响机体内的干扰素合成，抑制干扰素通路信号转导。健康儿童呼吸道尤其是鼻上皮细胞有高水平的干扰素表达，以及处于干扰素激活状态的细胞；而健康成人呼吸道的干扰素表达很低。在儿童中，这种上呼吸道的局部反应在上皮细胞中被预先激活，在免疫细胞中更强，从而提供更好的病毒防护。新冠病毒主要攻击肺泡，干扰素可上调肺泡上皮细胞黏蛋白的表达。在早期，黏蛋白能阻止病毒的入侵，但同时也增加了血气屏障的厚度，导致COVID-19患者早期发生氧分压下降；在晚期，患者可因此发生酸中毒，与白介素-6等细胞因子导致的“细胞因子风暴”协同促进疾病向重症发展。
新冠病毒感染后，机体的天然免疫系统首先被激活，识别病毒，启动免疫反应。强大的天然免疫反应是儿童对新冠病毒感染出色反应的关键。但儿童适应性免疫的启动则远不如成人。
儿童的模式识别受体（属于天然免疫系统）表达丰富，新冠病毒一旦感染细胞，就会被模式识别受体TLR2/3/4/7/8、病毒感染感受器RIG-I和MDA5识别，最终导致干扰素的表达。干扰素以自分泌和旁分泌方式作用于上皮细胞，进一步激活组织中的干扰素反应程序。在所有上皮细胞中，特别是纤毛细胞中，儿童干扰素刺激基因表达的量级在感染早期和晚期都大大超过了成年人。此外，儿童上呼吸道的一些重要炎症小体的表达水平也高于成年人。儿童的上呼吸道上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等细胞中RIG-1和MDA5的表达水平较成人高，因此，儿童对抗病毒感染的免疫防御机制较成人启动更早，并且，感染后，儿童气道上皮细胞这些模式识别受体的表达水平较成人高。无症状或轻症儿童和成人患者对COVID-19的免疫反应是相似的，局部或全身性的干扰素水平较高，而重症患者干扰素水平较低。
多种天然免疫细胞参与了抗病毒反应。1型肺泡巨噬细胞利用细胞柔软性来有效吸收新冠病毒，较低的内体pH值促进病毒的扩增和传播；而2型肺泡巨噬细胞具有较高的内体 pH 值和较低的溶酶体 pH 值，从而将病毒输送到溶酶体进行降解。德尔塔变异株的T478K、P681E、L452R导致刺突蛋白发生质子化，减少了其在2型肺泡巨噬细胞内体中的停留时间以促进传播。天然淋巴细胞最早检测到组织损伤并分泌信号蛋白，其数目是随年龄增长而减少，且男性降低得更多，这可以解释为什么老年男性感染者重症风险更高。成年重症患者和有症状的儿童，他们的天然淋巴细胞水平是降低的。健康成人的鼻粘膜中很少检测到免疫细胞，但健康儿童鼻粘膜中有大量的免疫细胞亚群，且以中性粒细胞为主，感染新冠后，儿童中性粒细胞活化表型较成人更明显。
儿童的免疫系统拥有更多的幼稚细胞，T细胞受体（TCR）多样性丰富，免疫细胞增殖、迁移效率高，能对新抗原做出强力、快速的反应。儿童感染新冠病毒后，会迅速产生额外的幼稚T细胞，然而在成人中，只有效应性T细胞和细胞毒性T细胞克隆对病毒产生反应。儿童感染后产生了具有记忆表型的CD8 T细胞群，而在成人中几乎不存在。新冠病毒S蛋白特异性T细胞反应在儿童中较成人高出两倍。年长者体内的幼稚细胞的效力减退，尽管他们的免疫系统对流感病毒、呼吸道合胞病毒等曾经入侵过的病毒有更强的反应。在新冠大流行之前采集的成年人血清样本中，含有针对一种名为HCov-OC43的冠状病毒的抗体，该抗体可以与新冠病毒刺突蛋白结合。冠状病毒刺突蛋白S2结构域相对保守，可以诱导机体的交叉免疫反应，但这种抗体无法与新冠病毒的S1结构域结合，从而无法阻止病毒进入细胞。因此，成人倾向于产生针对新冠病毒抗原部分的交叉反应抗体，但儿童更倾向于产生针对该病毒所有部分的更广泛的抗体。也就是说，成人既往的感染经历，会导致其产生的抗体与引起感染的病毒不够匹配，削弱了免疫系统对抗新病毒的能力。
血管紧张素转化酶2（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）分别是新冠病毒侵入的受体和辅助结构，但奥密克戎与德尔塔和其他变异株相比，更倾向于以组织蛋白酶B和L依赖性的内吞途径，而不是TMPRSS2依赖途径感染宿主细胞，因为合胞体的形成依赖于TMPRSS2，所以这意味着合胞体的形成减少，病情更轻。此外，奥密克戎变异株主要攻击上呼吸道，更容易随上呼吸道分泌物排出，与儿童哮吼症状产生相关，同时，奥密克戎在肺实质中的复制效率较其他变异株低，肺部病理学表现较轻，致病性更低。
还有一些因素也可能影响到新冠病毒感染者的临床表现：成人共病多见，尤其是既有肺部疾病提升了发生重症的风险，吸烟和酒精等因素也会影响机体的免疫力。新冠病毒能够感染脂肪细胞，由于超重或肥胖在成人中更常见，因此这类群体被认为能够携带更多的病毒。另外，新冠感染者中可出现血凝块，与感染后炎性蛋白激活血小板相关，可以导致严重的临床后果（如心血管意外和器官衰竭），但儿童似乎不易形成血凝块。
值得关注的是，幼儿患者粪便检测发现病毒载量高，活病毒携带比例高，高达九成，尤其相对密闭的生活环境和行为习惯让人担心传播变得容易。在无症状感染者增多的情况下，家庭内社交距离的缩短，儿童很可能成为家庭环境中的“隐性传播者”。儿童是新冠疫苗最后覆盖的人群，随着传染性更强的SARS-CoV-2变异株的出现，儿童的住院率显著增加。母亲接种新冠疫苗后产生的IgG能够通过胎盘传递给胎儿，乳汁也能携带抗体给婴儿，因此备孕、怀孕、哺乳的妇女应当尽可能完成新冠疫苗接种。
儿童并不完全是COVID-19的“幸运儿”。大约有4%-5%的儿童感染新冠病毒后疲劳、心悸、头疼等长期症状持续2个月及以上，体内表现为慢性炎症。儿童“多系统炎症综合征”是新冠病毒感染后迟发性的并发症，通常在感染后4周内出现。其症状包括发烧、斑丘疹、结膜炎和胃肠道症状，可能会发展为危及生命的血细胞减少、凝血功能障碍、心功能障碍、冠状动脉瘤和休克。
儿童感染新冠病毒后，通常症状轻微甚至没有症状，这背后的机制可为新冠疫情的防控提供新思路。例如，通过现有的常用疫苗（如流感、结核病、脊髓灰质炎、麻疹/腮腺炎/风疹、肝炎和带状疱疹疫苗）对人体进行非特异性天然免疫“训练”；在感染早期采用干扰素治疗可能对全年龄组患者都有效，尤其对无法接种疫苗的群体有益。
透过现象探寻本质，导致儿童与成人感染者临床表现差异的原因何在？
干扰素是机体抵抗病毒的主要“武器”，能抑制病毒复制。新冠病毒可影响机体内的干扰素合成，抑制干扰素通路信号转导。健康儿童呼吸道尤其是鼻上皮细胞有高水平的干扰素表达，以及处于干扰素激活状态的细胞；而健康成人呼吸道的干扰素表达很低。在儿童中，这种上呼吸道的局部反应在上皮细胞中被预先激活，在免疫细胞中更强，从而提供更好的病毒防护。新冠病毒主要攻击肺泡，干扰素可上调肺泡上皮细胞黏蛋白的表达。在早期，黏蛋白能阻止病毒的入侵，但同时也增加了血气屏障的厚度，导致COVID-19患者早期发生氧分压下降；在晚期，患者可因此发生酸中毒，与白介素-6等细胞因子导致的“细胞因子风暴”协同促进疾病向重症发展。
新冠病毒感染后，机体的天然免疫系统首先被激活，识别病毒，启动免疫反应。强大的天然免疫反应是儿童对新冠病毒感染出色反应的关键。但儿童适应性免疫的启动则远不如成人。
儿童的模式识别受体（属于天然免疫系统）表达丰富，新冠病毒一旦感染细胞，就会被模式识别受体TLR2/3/4/7/8、病毒感染感受器RIG-I和MDA5识别，最终导致干扰素的表达。干扰素以自分泌和旁分泌方式作用于上皮细胞，进一步激活组织中的干扰素反应程序。在所有上皮细胞中，特别是纤毛细胞中，儿童干扰素刺激基因表达的量级在感染早期和晚期都大大超过了成年人。此外，儿童上呼吸道的一些重要炎症小体的表达水平也高于成年人。儿童的上呼吸道上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等细胞中RIG-1和MDA5的表达水平较成人高，因此，儿童对抗病毒感染的免疫防御机制较成人启动更早，并且，感染后，儿童气道上皮细胞这些模式识别受体的表达水平较成人高。无症状或轻症儿童和成人患者对COVID-19的免疫反应是相似的，局部或全身性的干扰素水平较高，而重症患者干扰素水平较低。
多种天然免疫细胞参与了抗病毒反应。1型肺泡巨噬细胞利用细胞柔软性来有效吸收新冠病毒，较低的内体pH值促进病毒的扩增和传播；而2型肺泡巨噬细胞具有较高的内体 pH 值和较低的溶酶体 pH 值，从而将病毒输送到溶酶体进行降解。德尔塔变异株的T478K、P681E、L452R导致刺突蛋白发生质子化，减少了其在2型肺泡巨噬细胞内体中的停留时间以促进传播。天然淋巴细胞最早检测到组织损伤并分泌信号蛋白，其数目是随年龄增长而减少，且男性降低得更多，这可以解释为什么老年男性感染者重症风险更高。成年重症患者和有症状的儿童，他们的天然淋巴细胞水平是降低的。健康成人的鼻粘膜中很少检测到免疫细胞，但健康儿童鼻粘膜中有大量的免疫细胞亚群，且以中性粒细胞为主，感染新冠后，儿童中性粒细胞活化表型较成人更明显。
儿童的免疫系统拥有更多的幼稚细胞，T细胞受体（TCR）多样性丰富，免疫细胞增殖、迁移效率高，能对新抗原做出强力、快速的反应。儿童感染新冠病毒后，会迅速产生额外的幼稚T细胞，然而在成人中，只有效应性T细胞和细胞毒性T细胞克隆对病毒产生反应。儿童感染后产生了具有记忆表型的CD8 T细胞群，而在成人中几乎不存在。新冠病毒S蛋白特异性T细胞反应在儿童中较成人高出两倍。年长者体内的幼稚细胞的效力减退，尽管他们的免疫系统对流感病毒、呼吸道合胞病毒等曾经入侵过的病毒有更强的反应。在新冠大流行之前采集的成年人血清样本中，含有针对一种名为HCov-OC43的冠状病毒的抗体，该抗体可以与新冠病毒刺突蛋白结合。冠状病毒刺突蛋白S2结构域相对保守，可以诱导机体的交叉免疫反应，但这种抗体无法与新冠病毒的S1结构域结合，从而无法阻止病毒进入细胞。因此，成人倾向于产生针对新冠病毒抗原部分的交叉反应抗体，但儿童更倾向于产生针对该病毒所有部分的更广泛的抗体。也就是说，成人既往的感染经历，会导致其产生的抗体与引起感染的病毒不够匹配，削弱了免疫系统对抗新病毒的能力。
血管紧张素转化酶2（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）分别是新冠病毒侵入的受体和辅助结构，但奥密克戎与德尔塔和其他变异株相比，更倾向于以组织蛋白酶B和L依赖性的内吞途径，而不是TMPRSS2依赖途径感染宿主细胞，因为合胞体的形成依赖于TMPRSS2，所以这意味着合胞体的形成减少，病情更轻。此外，奥密克戎变异株主要攻击上呼吸道，更容易随上呼吸道分泌物排出，与儿童哮吼症状产生相关，同时，奥密克戎在肺实质中的复制效率较其他变异株低，肺部病理学表现较轻，致病性更低。
还有一些因素也可能影响到新冠病毒感染者的临床表现：成人共病多见，尤其是既有肺部疾病提升了发生重症的风险，吸烟和酒精等因素也会影响机体的免疫力。新冠病毒能够感染脂肪细胞，由于超重或肥胖在成人中更常见，因此这类群体被认为能够携带更多的病毒。另外，新冠感染者中可出现血凝块，与感染后炎性蛋白激活血小板相关，可以导致严重的临床后果（如心血管意外和器官衰竭），但儿童似乎不易形成血凝块。
值得关注的是，幼儿患者粪便检测发现病毒载量高，活病毒携带比例高，高达九成，尤其相对密闭的生活环境和行为习惯让人担心传播变得容易。在无症状感染者增多的情况下，家庭内社交距离的缩短，儿童很可能成为家庭环境中的“隐性传播者”。儿童是新冠疫苗最后覆盖的人群，随着传染性更强的SARS-CoV-2变异株的出现，儿童的住院率显著增加。母亲接种新冠疫苗后产生的IgG能够通过胎盘传递给胎儿，乳汁也能携带抗体给婴儿，因此备孕、怀孕、哺乳的妇女应当尽可能完成新冠疫苗接种。
儿童并不完全是COVID-19的“幸运儿”。大约有4%-5%的儿童感染新冠病毒后疲劳、心悸、头疼等长期症状持续2个月及以上，体内表现为慢性炎症。儿童“多系统炎症综合征”是新冠病毒感染后迟发性的并发症，通常在感染后4周内出现。其症状包括发烧、斑丘疹、结膜炎和胃肠道症状，可能会发展为危及生命的血细胞减少、凝血功能障碍、心功能障碍、冠状动脉瘤和休克。
儿童感染新冠病毒后，通常症状轻微甚至没有症状，这背后的机制可为新冠疫情的防控提供新思路。例如，通过现有的常用疫苗（如流感、结核病、脊髓灰质炎、麻疹/腮腺炎/风疹、肝炎和带状疱疹疫苗）对人体进行非特异性天然免疫“训练”；在感染早期采用干扰素治疗可能对全年龄组患者都有效，尤其对无法接种疫苗的群体有益。
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