学术动态
靳津课题组发现免疫系统代谢紊乱在焦虑症发病中的关键作用
作者：靳津 来源自：中国免疫学会 点击数：21042 发布时间：2019-11-19
2019年10月31日，浙江大学生命科学研究院靳津教授课题组联合东南大学柴人杰教授课题组，在国际权威学术期刊《Cell》发表题为 “Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior”的研究性论文，揭示了CD4+ T细胞嘌呤合成紊乱在应激诱导的心理疾病中的重要作用。
近年以来，慢性压力诱发的精神类疾病呈现爆发式的增长，科学家一直致力于破解人类精神疾病的致病机制。过去的研究治疗中，抑郁症、自闭症等致病原因都被认为来源于中枢神经系统本身，而忽视了机体的其他组织器官在此过程中的功能。虽然人们很早就发现肠-脑轴的存在，研究表明大脑和肠道是双向通信系统，互相影响。临床数据显示，免疫系统也会导致神经系统的变化，肠道炎症性疾病患者往往会伴有焦虑抑郁情绪。大脑与肠道之间的相互作用互也可能发生在大脑和免疫系统之间（因为肠道拥有大量免疫细胞），以及大脑和内分泌系统之间。早期研究多数关注神经系统对免疫系统的影响，也发现了抑郁症的临床状态与免疫应答的异常相关联。然而目前在压力等应激状态下，外周免疫细胞对中枢神经系统的调控作用尚存在巨大的研究空白。
CD4+ T主要存在于血液及各外周免疫器官中，在免疫应答中发挥重要功能。靳津教授课题组在研究中发现，CD4+ T 细胞在焦虑行为中扮演了不可或缺的重要角色。缺失了T、B细胞的Rag1-/-小鼠明显对反复电击诱导的焦虑情绪具有抵抗能力。进一步分析发现，在不同的免疫细胞中，CD4+ T细胞尤其重要。利用抗体中和实验在普通小鼠体内去除CD4+ T细胞后，普通小鼠大大降低了外界电击诱导的焦虑行为。而将从焦虑小鼠体内取出的CD4+ T细胞过继转移给正常的Rag1-/-小鼠，可以直接引起焦虑行为的发生。在另一种慢性束缚诱导模型中也观察到了类似的现象。有趣地是，引发焦虑行为的CD4+ T细胞在免疫应答效应上处于静息状态，说明这群T细胞可以通过目前尚不明确的方式发挥作用。
靳津团队通过转录组测序发现，压力应激后小鼠体内CD4+ T细胞中多种编码线粒体蛋白的基因上调。免疫荧光的结果进而证明，这些焦虑小鼠的CD4+ T细胞内线粒体更多地呈现分裂形态。MIGA2 T细胞特异性敲除小鼠（MIGA2TKO）也与压力应激小鼠一样，表现出严重的焦虑、抑郁和社交障碍等行为。利用代谢组学和转录组分析发现，作者发现MIGA2TKO小鼠表现出严重的嘌呤合成紊乱。CD4+ T细胞的线粒体碎裂会导致关键转录因子IRF1异常累积，IRF1在Ada、Xdh和Pnp2等嘌呤合成关键基因的启动子区富集，使葡萄糖不通过糖酵解，转而通过戊糖五磷酸途径合成了大量嘌呤类物质（黄嘌呤）。不同于T细胞本身，黄嘌呤可以通过血脑屏障进入脑部，阻断黄嘌呤的合成能够显著改善MIGA2TKO小鼠的焦虑症状。过去的研究已经证实大脑中的杏仁核是动物体的“情绪处理中心”，其异常的活化会导致焦虑的发生。通过对MIGA2TKO小鼠或者黄嘌呤处理的野生型小鼠的组织病例分析，作者发现焦虑小鼠的左侧杏仁核表现出血管扩张和神经元的异常活化。通过多种大数据工具对杏仁核区域的单细胞进行测序分析后发现，杏仁核中的少突胶质细胞在T细胞来源的黄嘌呤作用下大量活化增殖。利用少突细胞特异性的启动子驱动的AdorA1 shRNA证明少突胶质细胞上的嘌呤受体AdorA1介导了该过程。
该研究得到了国际免疫学界的高度评价，哈佛医学院的研究者认为：“作者发现了通过靶向药物抑制 CD4+ T细胞黄嘌呤合成，为调节中枢神经系统的神经回路提供了可能性，也为那些因免疫系统失调而导致精神疾病症状的患者提供了精准治疗设计的方向。”该研究将神经科学、免疫学、内分泌学等有机地结合在一起，揭示了免疫系统是精神疾病的关键因素，深化了对生物机体作为一个整体的互相作用机制理解。为未来精神疾病的量化指标检测，治疗效果评价，靶向免疫系统的治疗药物研发提出了可行性极强的新机制。
近年以来，慢性压力诱发的精神类疾病呈现爆发式的增长，科学家一直致力于破解人类精神疾病的致病机制。过去的研究治疗中，抑郁症、自闭症等致病原因都被认为来源于中枢神经系统本身，而忽视了机体的其他组织器官在此过程中的功能。虽然人们很早就发现肠-脑轴的存在，研究表明大脑和肠道是双向通信系统，互相影响。临床数据显示，免疫系统也会导致神经系统的变化，肠道炎症性疾病患者往往会伴有焦虑抑郁情绪。大脑与肠道之间的相互作用互也可能发生在大脑和免疫系统之间（因为肠道拥有大量免疫细胞），以及大脑和内分泌系统之间。早期研究多数关注神经系统对免疫系统的影响，也发现了抑郁症的临床状态与免疫应答的异常相关联。然而目前在压力等应激状态下，外周免疫细胞对中枢神经系统的调控作用尚存在巨大的研究空白。
CD4+ T主要存在于血液及各外周免疫器官中，在免疫应答中发挥重要功能。靳津教授课题组在研究中发现，CD4+ T 细胞在焦虑行为中扮演了不可或缺的重要角色。缺失了T、B细胞的Rag1-/-小鼠明显对反复电击诱导的焦虑情绪具有抵抗能力。进一步分析发现，在不同的免疫细胞中，CD4+ T细胞尤其重要。利用抗体中和实验在普通小鼠体内去除CD4+ T细胞后，普通小鼠大大降低了外界电击诱导的焦虑行为。而将从焦虑小鼠体内取出的CD4+ T细胞过继转移给正常的Rag1-/-小鼠，可以直接引起焦虑行为的发生。在另一种慢性束缚诱导模型中也观察到了类似的现象。有趣地是，引发焦虑行为的CD4+ T细胞在免疫应答效应上处于静息状态，说明这群T细胞可以通过目前尚不明确的方式发挥作用。
靳津团队通过转录组测序发现，压力应激后小鼠体内CD4+ T细胞中多种编码线粒体蛋白的基因上调。免疫荧光的结果进而证明，这些焦虑小鼠的CD4+ T细胞内线粒体更多地呈现分裂形态。MIGA2 T细胞特异性敲除小鼠（MIGA2TKO）也与压力应激小鼠一样，表现出严重的焦虑、抑郁和社交障碍等行为。利用代谢组学和转录组分析发现，作者发现MIGA2TKO小鼠表现出严重的嘌呤合成紊乱。CD4+ T细胞的线粒体碎裂会导致关键转录因子IRF1异常累积，IRF1在Ada、Xdh和Pnp2等嘌呤合成关键基因的启动子区富集，使葡萄糖不通过糖酵解，转而通过戊糖五磷酸途径合成了大量嘌呤类物质（黄嘌呤）。不同于T细胞本身，黄嘌呤可以通过血脑屏障进入脑部，阻断黄嘌呤的合成能够显著改善MIGA2TKO小鼠的焦虑症状。过去的研究已经证实大脑中的杏仁核是动物体的“情绪处理中心”，其异常的活化会导致焦虑的发生。通过对MIGA2TKO小鼠或者黄嘌呤处理的野生型小鼠的组织病例分析，作者发现焦虑小鼠的左侧杏仁核表现出血管扩张和神经元的异常活化。通过多种大数据工具对杏仁核区域的单细胞进行测序分析后发现，杏仁核中的少突胶质细胞在T细胞来源的黄嘌呤作用下大量活化增殖。利用少突细胞特异性的启动子驱动的AdorA1 shRNA证明少突胶质细胞上的嘌呤受体AdorA1介导了该过程。
该研究得到了国际免疫学界的高度评价，哈佛医学院的研究者认为：“作者发现了通过靶向药物抑制 CD4+ T细胞黄嘌呤合成，为调节中枢神经系统的神经回路提供了可能性，也为那些因免疫系统失调而导致精神疾病症状的患者提供了精准治疗设计的方向。”该研究将神经科学、免疫学、内分泌学等有机地结合在一起，揭示了免疫系统是精神疾病的关键因素，深化了对生物机体作为一个整体的互相作用机制理解。为未来精神疾病的量化指标检测，治疗效果评价，靶向免疫系统的治疗药物研发提出了可行性极强的新机制。