学术动态
曹雪涛团队《Nat Med》发文揭示肿瘤驯化的B细胞通过分泌病理性抗体促进乳腺癌淋巴结转移
作者：顾炎 来源自：中国免疫学会 点击数：17814 发布时间：2019-01-18
2019年1月15日，《Nature Medicine》杂志在线发表了海军军医大学医学免疫学国家重点实验室曹雪涛课题组最新研究成果《Tumor-educated B cells selectively promote breast cancer lymph node metastasis by HSPA4-targeting IgG》，揭示了肿瘤驯化的B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原HSPA4（Heat shock protein 4）的病理性抗体促进乳腺癌淋巴结转移。
肿瘤能够诱导转移靶器官中基质和相关免疫细胞功能转化，促进转移前微环境的形成，创造了利于肿瘤细胞定居的“土壤”。淋巴结是外周淋巴细胞定居和适应性免疫应答发生的主要场所，也是肿瘤最常见的转移部位，肿瘤淋巴结转移是临床判断患者预后的重要指标。因此，探索肿瘤淋巴结微环境变化机制、寻找预测和干预肿瘤转移的靶标和策略非常必要。
B淋巴细胞是淋巴结主要的组成细胞之一，能通过分泌抗体执行体液免疫功能，然而其在肿瘤淋巴结转移微环境中的功能知之甚少。抗体介导的靶向治疗是目前肿瘤治疗的主要方式之一，然而，临床报道显示，肿瘤（乳腺癌、头颈部肿瘤等）患者体内存在较高抗体水平，与患者预后呈负相关，但其具体机制及抗体的效应并未阐明。
课题组研究人员利用小鼠乳腺癌4T1乳腺原位种植模型，发现在肿瘤转移前，引流淋巴结（Draining lymph node，DLN）中B细胞比例与数量即显著增加。表型分析显示，肿瘤驯化的B细胞分泌抗体（尤其是IgG）的能力显著增强，检测荷瘤小鼠血清中IgG亦显著升高，并且该病理性抗体能够特异性靶向肿瘤膜抗原。体内功能实验证实，B细胞缺失以后，荷瘤小鼠淋巴结转移明显减少，生存期延长，而回输了病理性抗体的小鼠淋巴结转移又显著增多。
机制研究上，研究人员利用蛋白质谱技术筛选到病理性抗体靶向的肿瘤膜抗原HSPA4，并发现抗体能够结合HSPA4的糖基化位点。抗体交联引起HSPA4结合膜蛋白ITGB5的激活，募集并促进酪氨酸激酶SRC的磷酸化，从而激活下游NF-κB通路。NF-κB通路的激活上调靶基因HIF1α及COX2的表达，HIF1α促进肿瘤细胞表达趋化因子受体CXCR4，而COX2介导的PGE2分泌则诱导淋巴结基质细胞分泌趋化因子SDF1α，从而促进肿瘤转移前微环境形成并诱导肿瘤细胞向引流淋巴结的迁移。
临床乳腺癌样本研究发现，乳腺癌患者血清存在高浓度抗HSPA4抗体水平，尤其是有淋巴结转移的患者，其与乳腺癌患者生存期短、预后差相关，提示其有望成为乳腺癌淋巴结转移预测、患者预后判断的指标。
本研究阐明了B细胞及抗体介导的体液免疫在淋巴结转移前微环境形成及肿瘤淋巴结转移中的重要功能。首次发现除调节性B细胞介导的负向免疫调控功能外，B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原的病理性抗体直接促进肿瘤转移，同时寻找到糖基化的肿瘤膜抗原在病理性抗体的产生及促转移中的重要功能，为深入认识体B细胞介导的体液免疫功能及肿瘤转移前微环境的形成提供了新的视角，为肿瘤治疗尤其是肿瘤转移的预测和防治提供了新的靶点。
该论文由海军军医大学医学免疫学国家重点实验室顾炎副教授、长海医院刘艳芳讲师作为共同第一作者完成，同时得到了天津市肿瘤医院付丽教授的支持和帮助。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目的资助。
肿瘤能够诱导转移靶器官中基质和相关免疫细胞功能转化，促进转移前微环境的形成，创造了利于肿瘤细胞定居的“土壤”。淋巴结是外周淋巴细胞定居和适应性免疫应答发生的主要场所，也是肿瘤最常见的转移部位，肿瘤淋巴结转移是临床判断患者预后的重要指标。因此，探索肿瘤淋巴结微环境变化机制、寻找预测和干预肿瘤转移的靶标和策略非常必要。
B淋巴细胞是淋巴结主要的组成细胞之一，能通过分泌抗体执行体液免疫功能，然而其在肿瘤淋巴结转移微环境中的功能知之甚少。抗体介导的靶向治疗是目前肿瘤治疗的主要方式之一，然而，临床报道显示，肿瘤（乳腺癌、头颈部肿瘤等）患者体内存在较高抗体水平，与患者预后呈负相关，但其具体机制及抗体的效应并未阐明。
课题组研究人员利用小鼠乳腺癌4T1乳腺原位种植模型，发现在肿瘤转移前，引流淋巴结（Draining lymph node，DLN）中B细胞比例与数量即显著增加。表型分析显示，肿瘤驯化的B细胞分泌抗体（尤其是IgG）的能力显著增强，检测荷瘤小鼠血清中IgG亦显著升高，并且该病理性抗体能够特异性靶向肿瘤膜抗原。体内功能实验证实，B细胞缺失以后，荷瘤小鼠淋巴结转移明显减少，生存期延长，而回输了病理性抗体的小鼠淋巴结转移又显著增多。
机制研究上，研究人员利用蛋白质谱技术筛选到病理性抗体靶向的肿瘤膜抗原HSPA4，并发现抗体能够结合HSPA4的糖基化位点。抗体交联引起HSPA4结合膜蛋白ITGB5的激活，募集并促进酪氨酸激酶SRC的磷酸化，从而激活下游NF-κB通路。NF-κB通路的激活上调靶基因HIF1α及COX2的表达，HIF1α促进肿瘤细胞表达趋化因子受体CXCR4，而COX2介导的PGE2分泌则诱导淋巴结基质细胞分泌趋化因子SDF1α，从而促进肿瘤转移前微环境形成并诱导肿瘤细胞向引流淋巴结的迁移。
临床乳腺癌样本研究发现，乳腺癌患者血清存在高浓度抗HSPA4抗体水平，尤其是有淋巴结转移的患者，其与乳腺癌患者生存期短、预后差相关，提示其有望成为乳腺癌淋巴结转移预测、患者预后判断的指标。
本研究阐明了B细胞及抗体介导的体液免疫在淋巴结转移前微环境形成及肿瘤淋巴结转移中的重要功能。首次发现除调节性B细胞介导的负向免疫调控功能外，B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原的病理性抗体直接促进肿瘤转移，同时寻找到糖基化的肿瘤膜抗原在病理性抗体的产生及促转移中的重要功能，为深入认识体B细胞介导的体液免疫功能及肿瘤转移前微环境的形成提供了新的视角，为肿瘤治疗尤其是肿瘤转移的预测和防治提供了新的靶点。
该论文由海军军医大学医学免疫学国家重点实验室顾炎副教授、长海医院刘艳芳讲师作为共同第一作者完成，同时得到了天津市肿瘤医院付丽教授的支持和帮助。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目的资助。