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侯百东、唐宏团队《Immunity》发文发现 CD4 T细胞初始活化新机制
作者：侯百东 来源自：中国免疫学会 点击数：21064 发布时间：2018-12-10
2018年10月，中国科学院生物物理研究所侯百东课题组和上海巴斯德所的唐宏团队在Immunity杂志上发表了题为“B cells are the dominant antigen-presenting cells that activate naïve CD4+ T cells upon immunization with a virus-derived nanoparticle antigen”的论文。该论文提供了充实的证据，表明除了树突状细胞（DCs），B细胞在一些重要的免疫条件下也能在体内活化初始状态CD4+ T细胞；并阐明了不同抗原形式如何影响抗原提呈细胞的使用选择的机制。
适应性免疫反应的启动依赖抗原提呈细胞对初始（naïve）T细胞的活化。DCs是专职抗原提呈细胞，对于CD4+ T细胞的起始活化具有重要作用，也是疫苗发展的重要靶向细胞。B细胞虽然也能提呈抗原给CD4+ T细胞，但一般认为，B细胞主要是提呈抗原给已经被DCs活化过的CD4+ T细胞，而不能单独启动初始CD4+ T细胞的活化。
课题组的研究人员最早在研究一种噬菌体Qβ来源的病毒样颗粒（Qb-VLP）引起的免疫反应时，发现这种抗原能够引起很强的生发中心（germinal center，GC）反应。GC反应的产生依赖CD4+ T滤泡辅助细胞（Tfh）和B细胞之间的相互作用，是高亲和力抗体和记忆B细胞产生的关键步骤，因此研究人员进一步对Qb-VLP如何诱导Tfh产生进行了探索。
由于之前的研究结果表明Qb-VLP引起的免疫反应是依赖天然免疫受体Toll样受体（TLR）信号通路的，研究人员首先检测了TLR信号是否对Tfh的产生有作用。结果显示，TLR信号的确对CD4+ T细胞早期活化中Tfh相关分子的上调发挥作用。但是，令研究人员惊奇的是并非是DCs上的TLR信号发挥了作用，而是B细胞的TLR信号在Tfh的分化中起到了关键作用。之前的很多研究都提示DCs中的TLR信号对于CD4+ T细胞的活化具有重要促进作用，为什么在Qb-VLP引起的免疫反应中，反而是B细胞的TLR信号发挥了更关键的作用呢？
研究人员猜想这一现象是否是由于B细胞直接参与了早期CD4 T细胞活化的过程。为了检验这个猜想，研究人员使用了一种B细胞抗原受体（BCR）转基因小鼠（MD4小鼠）。这种小鼠B细胞的发育和数量基本正常，但几乎所有的B细胞都只表达一种不能识别Qb抗原的 BCR。因此这种小鼠不仅可以用来检测B细胞是否参与了CD4+ T细胞的活化过程，同时可以回答这一过程是否依赖抗原特异性的B细胞。实验结果显示，用Qb-VLP免疫时，MD4小鼠体内识别Qb-VLP的CD4+ T细胞不能被有效活化，证实了抗原特异性B细胞参与了CD4+ T细胞的初始活化。
那么，最为关键的问题是DCs在这个过程中到底起什么作用？研究人员利用DC表达白喉毒素受体（CD11c-DTR）的小鼠模型将小鼠体内的DCs删除，发现删除DCs对Qb-VLP引起的CD4+ T细胞早期活化和GC反应没有任何影响。这一结果有力地证明了CD4+ T细胞的起始活化及后来的Tfh分化可以完全不依赖DCs的作用。
另外， 研究人员通过同对比Qb-VLP和普通可溶性蛋白引起的CD4+ T细胞反应，清晰地展现了可溶性蛋白通过DCs而非B细胞，Qb-VLP通过B细胞而非DCs 这两种截然不同的方式活化CD4+ T细胞。最后，研究人员发现流感病毒颗粒也可以通过B细胞直接活化CD4+ T细胞，因此猜想这一抗原提呈机制是免疫系统进化过程中针对病毒感染演化而来。
这项研究不仅改变了现有对CD4+ T细胞起始活化过程的认识，更重要的是它将促使我们重新思考目前疫苗研发领域中的策略。如何发展新的抗原形式，有效利用体内不同的免疫机制增强疫苗有效性是未来之路。
侯百东研究课题组长期致力于B细胞免疫反应和抗体产生机制的研究，课题组在抗病毒免疫反应，自身免疫反应，和新型疫苗机理等领域不断取得新的发现。
论文第一作者为洪胜博士，通讯作者为中国科学院生物物理研究所侯百东研究员，华兆琳副研究员和上海巴斯德所的唐宏研究员，该工作得到了国家自然科学基金、中国科学院先导专项的资助。
适应性免疫反应的启动依赖抗原提呈细胞对初始（naïve）T细胞的活化。DCs是专职抗原提呈细胞，对于CD4+ T细胞的起始活化具有重要作用，也是疫苗发展的重要靶向细胞。B细胞虽然也能提呈抗原给CD4+ T细胞，但一般认为，B细胞主要是提呈抗原给已经被DCs活化过的CD4+ T细胞，而不能单独启动初始CD4+ T细胞的活化。
课题组的研究人员最早在研究一种噬菌体Qβ来源的病毒样颗粒（Qb-VLP）引起的免疫反应时，发现这种抗原能够引起很强的生发中心（germinal center，GC）反应。GC反应的产生依赖CD4+ T滤泡辅助细胞（Tfh）和B细胞之间的相互作用，是高亲和力抗体和记忆B细胞产生的关键步骤，因此研究人员进一步对Qb-VLP如何诱导Tfh产生进行了探索。
由于之前的研究结果表明Qb-VLP引起的免疫反应是依赖天然免疫受体Toll样受体（TLR）信号通路的，研究人员首先检测了TLR信号是否对Tfh的产生有作用。结果显示，TLR信号的确对CD4+ T细胞早期活化中Tfh相关分子的上调发挥作用。但是，令研究人员惊奇的是并非是DCs上的TLR信号发挥了作用，而是B细胞的TLR信号在Tfh的分化中起到了关键作用。之前的很多研究都提示DCs中的TLR信号对于CD4+ T细胞的活化具有重要促进作用，为什么在Qb-VLP引起的免疫反应中，反而是B细胞的TLR信号发挥了更关键的作用呢？
研究人员猜想这一现象是否是由于B细胞直接参与了早期CD4 T细胞活化的过程。为了检验这个猜想，研究人员使用了一种B细胞抗原受体（BCR）转基因小鼠（MD4小鼠）。这种小鼠B细胞的发育和数量基本正常，但几乎所有的B细胞都只表达一种不能识别Qb抗原的 BCR。因此这种小鼠不仅可以用来检测B细胞是否参与了CD4+ T细胞的活化过程，同时可以回答这一过程是否依赖抗原特异性的B细胞。实验结果显示，用Qb-VLP免疫时，MD4小鼠体内识别Qb-VLP的CD4+ T细胞不能被有效活化，证实了抗原特异性B细胞参与了CD4+ T细胞的初始活化。
那么，最为关键的问题是DCs在这个过程中到底起什么作用？研究人员利用DC表达白喉毒素受体（CD11c-DTR）的小鼠模型将小鼠体内的DCs删除，发现删除DCs对Qb-VLP引起的CD4+ T细胞早期活化和GC反应没有任何影响。这一结果有力地证明了CD4+ T细胞的起始活化及后来的Tfh分化可以完全不依赖DCs的作用。
另外， 研究人员通过同对比Qb-VLP和普通可溶性蛋白引起的CD4+ T细胞反应，清晰地展现了可溶性蛋白通过DCs而非B细胞，Qb-VLP通过B细胞而非DCs 这两种截然不同的方式活化CD4+ T细胞。最后，研究人员发现流感病毒颗粒也可以通过B细胞直接活化CD4+ T细胞，因此猜想这一抗原提呈机制是免疫系统进化过程中针对病毒感染演化而来。
这项研究不仅改变了现有对CD4+ T细胞起始活化过程的认识，更重要的是它将促使我们重新思考目前疫苗研发领域中的策略。如何发展新的抗原形式，有效利用体内不同的免疫机制增强疫苗有效性是未来之路。
侯百东研究课题组长期致力于B细胞免疫反应和抗体产生机制的研究，课题组在抗病毒免疫反应，自身免疫反应，和新型疫苗机理等领域不断取得新的发现。
论文第一作者为洪胜博士，通讯作者为中国科学院生物物理研究所侯百东研究员，华兆琳副研究员和上海巴斯德所的唐宏研究员，该工作得到了国家自然科学基金、中国科学院先导专项的资助。