学术动态
常兴团队《Immunity》发文发现自身免疫疾病发病新机制
作者：常兴 来源自：中国免疫学会 点击数：16601 发布时间：2018-07-28
6月27日，中国科学院上海营养与健康研究院常兴研究组在Immunity上在线发表了题为Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production的研究论文，发现了辅助性T细胞中铁代谢通过调控促炎性细胞因子表达参与自身免疫疾病，并证明RNA结合蛋白PCBP1介导的转录后调控途径为连接铁代谢与细胞因子表达的调控的桥梁。
自身免疫性疾病是人体的免疫系统错误地识别自身器官、组织和细胞，诱导免疫应答，继而造成自身损伤的一类疾病。目前已诊断的自身免疫疾病约有100种，其发病率在整个人群中高达5%-8%。目前，大多数自身免疫疾病的发病机制还不明确，因此没有完全治愈性的有效治疗手段。临床研究发现，自身免疫疾病发病的原位组织存在铁离子的过量沉积，如多样性硬化病人的脑组织和风湿性关节炎病人的关节滑液等。但是，铁离子沉积对这些疾病的发病中的功能仍然不清楚。
在这项研究中，研究人员首先发现，无论利用铁离子敖合剂或基因缺陷小鼠改变T细胞中铁离子含量，都会影响促炎性细胞因子（如GM-CSF，IL-2等）的表达，进而影响多样性硬化的小鼠模型EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎，是目前公认的研究人类MS的动物模型）的发生。有趣的是，铁离子对促炎性细胞因子的调控主要在转录后水平，通过影响促炎性细胞因子的mRNA的稳定性来实现。
细胞因子表达调控的重要机制是RNA结合蛋白介导的转录后调控。随后，研究人员利用高通量shRNA筛选，鉴定出具有铁离子伴侣蛋白功能的RNA结合蛋白PCBP1可能参与该过程。T细胞中PCBP1缺陷与铁离子缺陷类似，可以抑制GM-CSF的表达和EAE发生。更进一步的机制研究发现，PCBP1直接结合mRNA 3’UTR中富含UC的序列，促进GM-CSF等mRNA的稳定性和表达, 而通过CLIP（紫外交联免疫沉淀结合高通量测序）等实验也证明在全基因组水平PCBP1直接结合一些mRNA 3’UTR区富含UC的序列; 而铁离子保护PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解，增强靶基因mRNA的稳定性、促进促炎性细胞因子的产生, 提示PCBP1可以作为胞内铁离子的传感器，调控免疫细胞转录组的动态变化和致病性, 为多发性硬化等自身免疫疾病的治疗提供的新的靶点和思路。
常兴课题组多年来致力于研究淋巴细胞发育和分化的转录后调控机制，以及基于淋巴细胞发育的独特机制，开发新型遗传学工具，研究免疫疾病发病机制和治疗方案，相关成果相继发表在《Nature methods》、《eLife》、《PNAS》、《Immunity》等国际一流基础医学及免疫学期刊上。
该工作第一作者为中国科学院上海营养与健康研究院王志章博士，得到了国家自然科学基金、国家科技部、中国科学院的资助。
自身免疫性疾病是人体的免疫系统错误地识别自身器官、组织和细胞，诱导免疫应答，继而造成自身损伤的一类疾病。目前已诊断的自身免疫疾病约有100种，其发病率在整个人群中高达5%-8%。目前，大多数自身免疫疾病的发病机制还不明确，因此没有完全治愈性的有效治疗手段。临床研究发现，自身免疫疾病发病的原位组织存在铁离子的过量沉积，如多样性硬化病人的脑组织和风湿性关节炎病人的关节滑液等。但是，铁离子沉积对这些疾病的发病中的功能仍然不清楚。
在这项研究中，研究人员首先发现，无论利用铁离子敖合剂或基因缺陷小鼠改变T细胞中铁离子含量，都会影响促炎性细胞因子（如GM-CSF，IL-2等）的表达，进而影响多样性硬化的小鼠模型EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎，是目前公认的研究人类MS的动物模型）的发生。有趣的是，铁离子对促炎性细胞因子的调控主要在转录后水平，通过影响促炎性细胞因子的mRNA的稳定性来实现。
细胞因子表达调控的重要机制是RNA结合蛋白介导的转录后调控。随后，研究人员利用高通量shRNA筛选，鉴定出具有铁离子伴侣蛋白功能的RNA结合蛋白PCBP1可能参与该过程。T细胞中PCBP1缺陷与铁离子缺陷类似，可以抑制GM-CSF的表达和EAE发生。更进一步的机制研究发现，PCBP1直接结合mRNA 3’UTR中富含UC的序列，促进GM-CSF等mRNA的稳定性和表达, 而通过CLIP（紫外交联免疫沉淀结合高通量测序）等实验也证明在全基因组水平PCBP1直接结合一些mRNA 3’UTR区富含UC的序列; 而铁离子保护PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解，增强靶基因mRNA的稳定性、促进促炎性细胞因子的产生, 提示PCBP1可以作为胞内铁离子的传感器，调控免疫细胞转录组的动态变化和致病性, 为多发性硬化等自身免疫疾病的治疗提供的新的靶点和思路。
常兴课题组多年来致力于研究淋巴细胞发育和分化的转录后调控机制，以及基于淋巴细胞发育的独特机制，开发新型遗传学工具，研究免疫疾病发病机制和治疗方案，相关成果相继发表在《Nature methods》、《eLife》、《PNAS》、《Immunity》等国际一流基础医学及免疫学期刊上。
该工作第一作者为中国科学院上海营养与健康研究院王志章博士，得到了国家自然科学基金、国家科技部、中国科学院的资助。