学术动态
田志刚团队《Nat Immunol》发文发现抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭治疗多种肿瘤
作者：中国免疫学会 来源自：中国免疫学会 点击数：15853 发布时间：2018-07-10
2018年6月18日，自然出版集团旗下《Nature Immunology》杂志在线发表了中国免疫学会理事长、中国工程院院士、中国科学技术大学田志刚教授课题组，和孙汭教授课题组的研究论文“Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity”，该项研究成果揭示了肿瘤发展过程中抑制性受体TIGIT可导致NK细胞耗竭，并证明抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并用于多种肿瘤的免疫治疗。
基于卡控点（checkpoint）的免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一线手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断治疗在临床上取得了惊人疗效，导致了肿瘤治疗领域的一场大变革。T细胞和NK细胞是机体杀灭癌细胞的二大利器，而目前卡控点免疫治疗主要以逆转T细胞耗竭并进而增强T细胞的杀癌效应为主。该研究小组长期以来极力寻找可导致另一杀癌利器——NK细胞耗竭的抑制性受体，并验证其可否作为肿瘤免疫治疗的靶点。TIGIT作为一个新兴的抑制性受体，在NK细胞高度表达，但是在肿瘤发展过程中，TIGIT是否对NK细胞耗竭有重要影响，以及靶向TIGIT的抗体可否逆转NK细胞的耗竭并进而恢复NK细胞的抗肿瘤免疫功能，这些均是研究空白。
课题组通过长期努力，在百余株杂交瘤中获得了几株靶向小鼠TIGIT的高亲和力、阻断型单克隆抗体，在体外试验中证实其对TIGIT受配体结合的强效阻断效应及其对NK细胞的功能提升作用；继而在人和小鼠多种肿瘤模型中（黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等），均发现肿瘤浸润NK细胞高表达TIGIT并伴随NK细胞的功能耗竭；进一步发现在TIGIT特异性缺失小鼠，不易发生NK细胞的功能耗竭，并因此阻滞肿瘤的发生发展；以此为基础，采用抗TIGIT单克隆抗体对荷瘤小鼠进行卡控点免疫治疗，证实基于TIGIT的卡控点免疫治疗能够逆转NK细胞的功能耗竭、增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答、有效抑制小鼠肿瘤的增长、显著延长荷瘤小鼠的生存；同时，还证实抗TIGIT的卡控点免疫治疗完全依赖于体内NK细胞的存在及其正常的免疫功能，清除NK细胞后该小鼠失去对卡控点免疫治疗的疗效；该研究还证实NK细胞是其它卡控点免疫治疗方案（例如抗PD-L1）取得疗效的前提，NK细胞缺失后会导致CD8 T细胞快速耗竭，而NK细胞的存在能够增强CD8 T细胞的效应功能；采用该TIGIT单克隆抗体治疗成功的小鼠具有近乎终生的强效抗肿瘤免疫记忆，在无任何治疗的情况下，对再次荷瘤具有强大的抵抗力。综上，靶向抑制性受体TIGIT的单克隆抗体可通过强化NK细胞的杀癌功能而行使对肿瘤的免疫治疗，对扩展了解抗癌免疫细胞的类别范围、新型卡控点的寻找、提升现有肿瘤免疫治疗的疗效均有重要意义。
该研究工作得到了国家自然科学基金、国家科技部、中国科学院的资助。通讯作者为中国科大田志刚和孙汭教授，第一作者为中国科大张清博士。
原文链接：http://www.nature.com/articles/s41590-018-0132-0
基于卡控点（checkpoint）的免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一线手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断治疗在临床上取得了惊人疗效，导致了肿瘤治疗领域的一场大变革。T细胞和NK细胞是机体杀灭癌细胞的二大利器，而目前卡控点免疫治疗主要以逆转T细胞耗竭并进而增强T细胞的杀癌效应为主。该研究小组长期以来极力寻找可导致另一杀癌利器——NK细胞耗竭的抑制性受体，并验证其可否作为肿瘤免疫治疗的靶点。TIGIT作为一个新兴的抑制性受体，在NK细胞高度表达，但是在肿瘤发展过程中，TIGIT是否对NK细胞耗竭有重要影响，以及靶向TIGIT的抗体可否逆转NK细胞的耗竭并进而恢复NK细胞的抗肿瘤免疫功能，这些均是研究空白。
课题组通过长期努力，在百余株杂交瘤中获得了几株靶向小鼠TIGIT的高亲和力、阻断型单克隆抗体，在体外试验中证实其对TIGIT受配体结合的强效阻断效应及其对NK细胞的功能提升作用；继而在人和小鼠多种肿瘤模型中（黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等），均发现肿瘤浸润NK细胞高表达TIGIT并伴随NK细胞的功能耗竭；进一步发现在TIGIT特异性缺失小鼠，不易发生NK细胞的功能耗竭，并因此阻滞肿瘤的发生发展；以此为基础，采用抗TIGIT单克隆抗体对荷瘤小鼠进行卡控点免疫治疗，证实基于TIGIT的卡控点免疫治疗能够逆转NK细胞的功能耗竭、增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答、有效抑制小鼠肿瘤的增长、显著延长荷瘤小鼠的生存；同时，还证实抗TIGIT的卡控点免疫治疗完全依赖于体内NK细胞的存在及其正常的免疫功能，清除NK细胞后该小鼠失去对卡控点免疫治疗的疗效；该研究还证实NK细胞是其它卡控点免疫治疗方案（例如抗PD-L1）取得疗效的前提，NK细胞缺失后会导致CD8 T细胞快速耗竭，而NK细胞的存在能够增强CD8 T细胞的效应功能；采用该TIGIT单克隆抗体治疗成功的小鼠具有近乎终生的强效抗肿瘤免疫记忆，在无任何治疗的情况下，对再次荷瘤具有强大的抵抗力。综上，靶向抑制性受体TIGIT的单克隆抗体可通过强化NK细胞的杀癌功能而行使对肿瘤的免疫治疗，对扩展了解抗癌免疫细胞的类别范围、新型卡控点的寻找、提升现有肿瘤免疫治疗的疗效均有重要意义。
该研究工作得到了国家自然科学基金、国家科技部、中国科学院的资助。通讯作者为中国科大田志刚和孙汭教授，第一作者为中国科大张清博士。
原文链接：http://www.nature.com/articles/s41590-018-0132-0