胚胎发育过程中需要形成特殊的母胎界面来呵护胎儿的正常发育。母胎界面包括大量蜕膜自然杀伤细胞(dNK)，这种细胞在妊娠前三个月占淋巴细胞总量的70%，如此大量存在的dNK细胞在胚胎发育中发挥何种作用尚不清楚。近日，中国科学技术大学免疫学研究所魏海明教授和田志刚教授课题组合作发现，在人和小鼠早期妊娠蜕膜组织局部存在大量CD49a⁺Eomes⁺NK细胞亚群，通过分泌生长因子促进胚胎的发育。缺失这种可以分泌生长因子的NK细胞，会出现胚胎生长受限现象。该工作2017年12月19日发表于Cell出版集团旗下免疫学顶级期刊《Immunity》，共同第一作者是中国科学技术大学生命学院傅斌清副研究员、博士生周永刚和倪想。清华大学医学院董忠军教授和安徽省立医院童先宏博士等参与研究工作。

图1: 蜕膜NK细胞在妊娠早期通过分泌生长因子促进胚胎生长

       胚胎发育受限和反复流产是临床常见的妊娠相关疾病，与母胎免疫系统微环境异常密切相关。课题组通过全基因筛选，比较了蜕膜NK细胞和外周血NK细胞功能基因差异，发现早期妊娠蜕膜NK细胞高表达PTN、OGN等对胚胎早期发育非常重要的生长因子。胚胎来源的绒毛外滋养层细胞表达的HLA-G与蜕膜NK细胞相互作用，诱导NK细胞大量表达生长因子，促进胚胎发育。在反复流产病人中发现蜕膜NK细胞表达生长因子能力显著下降，不能支持早期胚胎的正常发育。
       在对小鼠妊娠模型的研究中发现，Nfil3转录因子对保障CD49a⁺Eomes⁺NK细胞亚群的功能非常重要。缺失该转录因子，小鼠母胎界面NK细胞大幅减少，宫内胚胎发生严重生长受限。研究者还发现，高龄妊娠时流产及胚胎生长受限的发生率更高，利用老龄小鼠模型研究其中机理，发现老龄鼠蜕膜NK细胞虽然数量变化不大，但分泌生长因子的能力显著降低。

图2: 蜕膜NK细胞（黄色细胞）在滋养层细胞（绿色细胞）的刺激下通过分泌生长因子（白色和蓝色颗粒）促进胚胎生长（Immunity2017年12月封面，傅斌清创意，王国燕、陈磊绘图）。

       为了挽救由于NK细胞分泌生长因子减少导致的胚胎生长受限，课题组在体外用骨髓造血干细胞诱导出蜕膜样NK细胞，并对小鼠进行静脉过继转输治疗，转输后的老龄鼠和生长因子缺陷鼠妊娠结局明显改善，胚胎生长受限缓解。该研究发现了NK细胞在蜕膜组织局部具有独特的促进胚胎发育的生理学功能，所探索的定向诱导特定功能NK细胞过继转输方案，为临床治疗胚胎生长受限和反复流产等相关疾病提供新的思路。
       Immunity杂志专业审稿人认为该工作是非常引人入胜的重要发现，会引起生殖免疫领域研究人员广泛关注。该工作入选为Immunity十二月封面文章。
       该研究工作得到了国家自然科学基金资助。
       附文章链接：http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30519-8