2017年9月19日，来自陆军军医大学（第三军医大学）免疫学研究所的叶丽林研究团队在Immunity杂志上发表了题为“The Kinase mTORC1 Promotes the Generation and Suppressive Function of Follicular Regulatory T Cells”的论文，揭示了Treg细胞向Tfr细胞定向分化的关键分子机制，为抗体介导的自身免疫疾病的治疗及提高疫苗免疫的效力提供了新的视角。
       绝大部分已上市疫苗通过诱导高亲和力的抗体来预防相应的感染性疾病，而高亲和力的抗体生成则依赖于淋巴器官中滤泡区域的生发中心（Germinal center）反应。启动和维持生发中心反应的主要细胞群为生发中心B细胞（GCB）和滤泡辅助性CD4 T细胞（Follicular helper CD4 T cells, Tfh）。二者的相互作用促进生发中心B细胞最终分化为可以分泌高亲和力抗体的浆细胞。然而，过度或失控的生发中心反应可能会造成自身免疫性疾病或癌变。因此，生发中心反应需要精准调控。专门在生发中心负向调控GCB和Tfh细胞应答的细胞是被称为滤泡调节性T细胞（Follicular regulatory T cells, Tfr）的一类CD4 T细胞。Tfr细胞来源于常规的调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg），然而，在此领域，研究者对Treg细胞如何启动并分化为Tfr细胞并不理解，是此领域的一个尚未解决的关键科学问题。

       目前，初步已知Tfr细胞的分化是一个多因素参与，并经历多步骤的过程。在分化早期，细胞因子受体及其它共刺激/共抑制信号协同启动了Treg细胞向Tfr细胞的分化信号，此信号的集合最终诱导Treg表达转录因子Bcl-6及趋化因子受体CXCR5，分化为早期Tfr细胞。B滤泡区域及生发中心大量表达趋化因子CXCL13，其通过CXCL13-CXCR5轴趋化早期分化的Tfr细胞进入生发中心区域，并进一步通过表达SAP分子，促进其与GCB细胞及Tfh细胞的粘联，并最终分化为功能成熟的Tfr细胞，其直接抑制Tfh细胞核GCB细胞的应答，从而调控抗体的生成。然而，在早期，对于Treg细胞如何整合包括细胞因子刺激在内的各种信号，从而启动其向Tfr细胞的分化的机制并不被理解。

       在这项研究中，研究人员聚焦在胞内一种非常重要的丝氨酸/苏氨酸激酶复合物mTOR身上。mTOR可以通过形成两种不同的复合物，mTORC1和mTORC1, 来整合细胞外微环境信号，从而调控一系列细胞内关键事件，包括生长、增值及细胞凋亡等。在免疫学领域，其被证实在T细胞的分化命运，包括Th1、Treg、Th17以及记忆性CD8 T细胞，发挥关键调节功能。Tfr细胞的分化经历极为复杂的免疫微环境: 其分化始于淋巴组织的T细胞区域，然后向B滤泡区域的迁移，最终进入生发中心发挥免疫抑制功能。基于此，该团队推测，mTOR信号可能在Tfr的分化命运中扮演重要的角色。

       研究人员首先发现，相对于其它CD4 T细胞亚类，包括Th1和Treg, 在病毒感染或蛋白免疫后，Tfr表现最高的mTORC1活性及相似的mTORC2活性。采用mTORC1特异性的抑制剂雷帕霉素处理Treg细胞四小时，即可显著抑制其向Tfr细胞的早期定向分化；进一步，在Treg细胞里，特异性的敲除mTORC1复合物关键组成蛋白Raptor单个拷贝，其不影响Treg细胞本身的增值及功能，但是抑制在病毒感染或蛋白免疫后其向Tfr细胞的分化。在机理层面，他们鉴定了mTORC1可以在Treg细胞里磷酸化转录因子STAT3，磷酸化后的STAT3启动转录因子TCF-1的生成，并最终促进转录因子BCL6的产生，从而推动Treg向Tfr细胞的分化，并最终通过调控生发中心反应，调节抗体的生成（下图）。

       总的来讲，该项研究揭示了Treg细胞向Tfr细胞定向分化的关键分子机制，为抗体介导的自身免疫疾病的治疗及提高疫苗免疫的效力提供了新的视角。