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徐安龙团队在Cell发表文章报道V(D)J重排机制的起源
2016年6月30日,徐安龙教授在中山大学的研究团队在国际生物类权威学术期刊Cell发表了题为“Discovery of an active RAG transposon illuminates the origins of V(D)J recombination”的研究论文。该研究发现了六亿年前RAG转座子的“分子活化石”,为“人类抗体V(D)J重排机制起源于转座子的假说”提供了最有力的证据。徐安龙教授为该论文的通讯作者,黄盛丰博士,陶鑫博士及元少春博士为该论文的共同第一作者。
免疫系统包括天然(非特异性)免疫系统和适应性(特异性)免疫系统。适应性免疫最主要的特征是淋巴细胞通过V(D)J重排机制表达多样性的抗原识别受体。在1979年,Tonegawa研究团队在发现抗原识别受体的多样性产生于V(D)J重排机制后,创造性地提出V(D)J重排机制起源于转座子的假说。随后的研究发现,介导抗体重排的关键酶是重组激活基因RAG1和RAG2,但RAG1和RAG2基因编码的是宿主蛋白,并非转座酶。因此,关于RAG1/2基因是如何进入脊椎动物基因组并整合到适应性免疫系统介导V(D)J重排,成为公认的关于适应性免疫起源的关键谜题之一。
为了解开这一迷题,徐安龙教授领导的研究团队选择了动物进化研究的活化石--文昌鱼作为核心研究对象,他们通过对多个高质量的文昌鱼基因组草图进行深度信息学分析,发现文昌鱼保留了大量古老的、在脊椎动物中早已灭绝的转座子超家族。其中一个DNA转座子家族正巧编码了RAG1/2样的蛋白,并具有类似抗体基因重组信号序列RSS的末端反向重复序列TIR,他们将此基因命名为ProtoRAG,意为编码原型RAG的转座子。体内的功能研究显示ProtoRAG能够在文昌鱼中正常转录并在基因组上活跃转移。ProtoRAG编码的RAG1/2样蛋白能够通过与脊椎动物RAG1/2类似的作用机制,介导自身TIR依赖的转座子切割、宿主DNA重组、自身转座和低水平的TIR环化自连。这些证据表明文昌鱼ProtoRAG就是人们长期搜寻的决定抗体重排机制的RAG转座子,也是六亿年前RAG转座子遗留下来的“分子活化石”,为人类抗体重排机制起源于转座子的假说提供强有力的证据,解开了困扰免疫学界近四十年的谜题。该研究得到国家自然科学基金,国家重点基础研究发展计划(973)及广东省自然科学基金等的支持。
文昌鱼ProtoRAG与脊椎动物RAG蛋白的功能对比。在脊椎动物中,RAG1/2蛋白复合体负责对抗体的V(D)J基因片段进行重排。但在文昌鱼中,原始的RAG1/2蛋白作为ProtoRAG转座子的转座酶存在,主要介导自身的在基因组中的转移。
文章链接:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30583-9
Shengfeng Huang, Xin Tao, Shaochun Yuan, Yuhang Zhang, Peiyi Li, Helen A. Beilinson, Ya Zhang, Wenjuan Yu, Pierre Pontarotti, Hector Escriva, Yann Le Petillon, Xiaolong Liu, Shangwu Chen, David G. Schatz, Anlong Xu. Discovery of an Active RAG Transposon Illuminates the Origins of V(D)J Recombination. Cell. 2016 Jun 30;166(1):102-14.
同期评述文章链接:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30789-9