学术动态
中美科学家合作发现HIV广谱中和抗体及其进化成熟机制
作者：邵一鸣 来源自：中国免疫学会 点击数：13577 发布时间：2016-05-24
如何诱导可阻断人免疫缺陷病毒（HIV）感染人体的中和抗体，尤其是能针对全球流行的各类HIV的广谱中和抗体（bNAb），一直是艾滋病研究的热点，因为其是艾滋病疫苗成败的关键。近年来，以在HIV感染者发现针对HIV与CD4受体结合表位的bNAb --VRC01为开端，该领域的研究出现了重大突破，发现了一系列中和谱可达80-90%以上HIV毒株的bNAbs。己经发现的bNAbs的多见于非洲裔患者，少数为白人患者，其共性是患者感染HIV时间很长（5-10年），bNAbs出现率较低（约5%的感染者），捕促到的bNAbs多己完全成熟，体细胞突变率很高（20-30%）。bNAbs的这些特点成为艾滋病疫苗的主要障碍，因为现有疫苗是无法在有限免疫时间内，诱导接种者产生有效的保护性抗体的。
中国疾病预防控制中心邵一鸣团队与美国Scripps的科学家合作，系统地研究了中国HIV感染者产生bNAbs的状况，经单细胞分选获得一株针对CD4结合表位的单克隆中和抗体DRVI-A7，用无偏差深度测序技术开展中和抗体组学研究， 捕捉到该抗体家系的发生发展和成熟的全过程。研究发现DRVI-A7抗体的重链自来VRC01的1-02*02家系，结构高度相似，但其体细胞突变率（19%）明显低于VRC01（32%），能在两年时间迅速成熟。但该抗体的轻链未能平行进化， 晶体结构分析显示其主要受阻于分别与HIV-1 膜蛋白N276和N461糖基化位点结合的CDR-1和N末端。在这两个关键结合部位，DRVI-A7的空间结构与VRC01轻链的相比均过于拥挤，从而影响了抗体的广谱中和活性。当定性敲除轻链276位N糖基化位点或N末端两个氨基酸，可大幅度提高DRVI-A7抗体的中和活性和广谱性。DRVI-A7重链与VRC01轻链形成的杂合抗体的中和谱还宽于VRCo1，因为其可中和若干VRC01不能中和的病毒。
该研究的结果以《Key gp120 glycans pose roadblocks to the rapid development of VRC01-class antibodies within an HIV-1-infected Chinese donor》为题，被选作4月19日出版的《细胞》杂志的子刊《Immunity》的封面文章。该研究的科学意义在于，首次捕捉到bNAbs产生的早期事件和成熟的完整过程，弥补了国际该领域研究的空白。研究还首次显示bNAbs的两条链的进化可以不同步，重链可在2两年间快速成熟，而轻链成熟需更长时间。HIV用于干扰bNAbs轻链成熟的主要手段，是该病毒惯用的逃避免疫系统的糖基化遮盖。该研究观察到感染者体内抗体重链能快速成熟为bNAbs，提高了人们对研制出能诱导bNAbs艾滋病疫苗的信心。本研究对HIV干扰bNAbs轻链成熟的观察，将改变该领域既往bNAbs重链进化成熟作为研究重点的格局，对轻链进化成熟的研究给予应有的关注，尤其是HIV gp120上关键糖基化区域的研究。研究发现的这些信息，对设计可以诱导广谱中和抗体的新一代艾滋病疫苗提供有益的参考。
该项中美合作研究主要受到国家科技重大专项计划中重大传染病专项的支持和美国NIH艾滋病疫苗专项的支持。本研究成果的获得还得益于邵一鸣团队早年获得的科技部国际合作课题和美国NIH CIPRA项目的支持，他们与安微疾控中心等单位长期合作，跟踪研究我国HIV感染者队列并从中筛选出能产生bNAbs的精英控制者。该研究从亚洲人种中分离到了该类抗体，既说明不同遗传基因背景的人不都可以产生该类bNAbs抗体，还为我国提供了可用于艾滋病治疗和预防的抗HIV广谱中和抗体药物。两国科学家和研究机构己在论文发表前共同申报了这些抗体药物的专利。
中国疾病预防控制中心邵一鸣团队与美国Scripps的科学家合作，系统地研究了中国HIV感染者产生bNAbs的状况，经单细胞分选获得一株针对CD4结合表位的单克隆中和抗体DRVI-A7，用无偏差深度测序技术开展中和抗体组学研究， 捕捉到该抗体家系的发生发展和成熟的全过程。研究发现DRVI-A7抗体的重链自来VRC01的1-02*02家系，结构高度相似，但其体细胞突变率（19%）明显低于VRC01（32%），能在两年时间迅速成熟。但该抗体的轻链未能平行进化， 晶体结构分析显示其主要受阻于分别与HIV-1 膜蛋白N276和N461糖基化位点结合的CDR-1和N末端。在这两个关键结合部位，DRVI-A7的空间结构与VRC01轻链的相比均过于拥挤，从而影响了抗体的广谱中和活性。当定性敲除轻链276位N糖基化位点或N末端两个氨基酸，可大幅度提高DRVI-A7抗体的中和活性和广谱性。DRVI-A7重链与VRC01轻链形成的杂合抗体的中和谱还宽于VRCo1，因为其可中和若干VRC01不能中和的病毒。
该研究的结果以《Key gp120 glycans pose roadblocks to the rapid development of VRC01-class antibodies within an HIV-1-infected Chinese donor》为题，被选作4月19日出版的《细胞》杂志的子刊《Immunity》的封面文章。该研究的科学意义在于，首次捕捉到bNAbs产生的早期事件和成熟的完整过程，弥补了国际该领域研究的空白。研究还首次显示bNAbs的两条链的进化可以不同步，重链可在2两年间快速成熟，而轻链成熟需更长时间。HIV用于干扰bNAbs轻链成熟的主要手段，是该病毒惯用的逃避免疫系统的糖基化遮盖。该研究观察到感染者体内抗体重链能快速成熟为bNAbs，提高了人们对研制出能诱导bNAbs艾滋病疫苗的信心。本研究对HIV干扰bNAbs轻链成熟的观察，将改变该领域既往bNAbs重链进化成熟作为研究重点的格局，对轻链进化成熟的研究给予应有的关注，尤其是HIV gp120上关键糖基化区域的研究。研究发现的这些信息，对设计可以诱导广谱中和抗体的新一代艾滋病疫苗提供有益的参考。
该项中美合作研究主要受到国家科技重大专项计划中重大传染病专项的支持和美国NIH艾滋病疫苗专项的支持。本研究成果的获得还得益于邵一鸣团队早年获得的科技部国际合作课题和美国NIH CIPRA项目的支持，他们与安微疾控中心等单位长期合作，跟踪研究我国HIV感染者队列并从中筛选出能产生bNAbs的精英控制者。该研究从亚洲人种中分离到了该类抗体，既说明不同遗传基因背景的人不都可以产生该类bNAbs抗体，还为我国提供了可用于艾滋病治疗和预防的抗HIV广谱中和抗体药物。两国科学家和研究机构己在论文发表前共同申报了这些抗体药物的专利。