学术动态
周稳团队《Immunity》揭示TREX1识别双链DNA并限制cGAS-STING异常激活的机制
作者：周稳 来源自：中国免疫学会 点击数：1004 发布时间：2026-06-22
2026年6月9日，南方科技大学周稳团队在《Immunity》期刊发表题为“Modular double-stranded DNA recognition defines specificity of the exonuclease TREX1 in cGAS-STING control”的研究论文，揭示了胞质DNA核酸酶TREX1通过识别双链DNA限制cGAS-STING信号激活的分子机制，为理解DNA免疫稳态、自身免疫疾病发生和抗肿瘤免疫调控提供了新的思路。
DNA通常储存在细胞核和线粒体中。一旦DNA异常出现在胞质，细胞会将其视为危险信号，并通过cGAS-STING通路启动I型干扰素反应。这一过程对抗病毒感染和抗肿瘤免疫十分重要。然而，细胞自身来源的DNA也可能因基因组损伤、线粒体应激或细胞分裂异常等原因进入胞质。如果这些DNA不能被及时清除或限制，cGAS-STING通路就可能被持续激活，进而引发慢性炎症和自身免疫疾病。因此，细胞如何既能识别危险DNA，又能避免自身DNA误触发免疫反应，是核酸免疫领域长期关注的问题。
TREX1是限制胞质DNA积累的关键核酸酶，也是cGAS-STING通路的重要负调控因子。TREX1突变与Aicardi-Goutières综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病密切相关，其功能状态也会影响肿瘤免疫反应。过去，TREX1主要被认为是通过降解DNA来抑制免疫激活。然而，一个重要问题一直没有得到清楚解释。TREX1属于从细菌到人类广泛存在的DnaQ样核酸酶家族，这类核酸酶通常更擅长处理单链核酸；但在人类细胞中，TREX1却能有效限制由双链DNA驱动的cGAS-STING免疫反应。TREX1为何具有这种双链DNA特异性，是理解其免疫调控功能的关键。
该研究首先鉴定出决定TREX1识别双链DNA的关键位点R128。研究团队发现，R128突变会选择性削弱TREX1对双链DNA的识别和降解能力，但对单链DNA底物的处理能力影响较小。与此同时，失去R128介导的双链DNA识别后，TREX1抑制cGAS-STING通路的能力明显下降。相反，将这一关键位点引入TREX2后，原本不擅长处理双链DNA的TREX2获得了识别和降解双链DNA的能力。这些结果表明，TREX1限制DNA免疫激活并不只是依赖一般性的核酸酶活性，更取决于其对双链DNA底物的特异性识别。
进一步结合结构生物学、生物化学和细胞功能实验，研究团队解析了TREX1识别双链DNA的模块化机制。TREX1并非只依赖催化中心完成底物处理，而是通过多个DNA结合模块协同识别双链DNA。其中，R128所在的正电表面能够感知并稳定DNA的非底物链；保守的底物识别环参与底物链定位和催化切割；此外，研究团队还发现了一个此前未知的辅助DNA结合界面B-site。B-site本身并不直接决定TREX1的基本酶活，但在细胞中对TREX1限制cGAS激活十分重要。
这一发现帮助解释了TREX1如何在细胞环境中发挥作用。cGAS与DNA结合后可形成免疫信号凝聚体，使DNA在局部富集并放大信号。TREX1若要有效终止这一过程，不仅需要具有核酸酶活性，还需要能够接近并处理这些正在触发免疫反应的DNA。B-site作为辅助DNA结合界面，有助于TREX1更有效地识别和竞争这些DNA底物，从而限制cGAS-STING通路持续激活。因此，TREX1不仅是一个DNA清除器，也是通过识别特定DNA底物来设定免疫激活阈值的调控因子。
该研究还从演化角度追溯了TREX1双链DNA识别能力的来源。系统发育分析显示，TREX1起源于细菌DnaQ样核酸酶，并在动物演化过程中逐步获得R128等关键位点以及额外的DNA结合模块，从而形成了识别双链DNA并参与免疫调控的能力。有意思的是，TREX1与cGAS样DNA感受系统在物种演化中呈现出一定的共存关系，提示TREX1和cGAS并非简单并列存在，而是在长期演化过程中形成了相互适配的功能关系，共同维持DNA免疫识别与免疫耐受之间的平衡。
该研究也为理解TREX1相关疾病提供了新的解释。以往TREX1相关疾病突变多被归因于核酸酶活性缺失，而本研究表明，多种自身免疫疾病和肿瘤相关突变位于TREX1与双链DNA相互作用界面。这提示疾病发生可能并不只是因为TREX1失去DNA降解能力，也可能源于关键DNA底物的识别和控制受损。在肿瘤模型中，破坏TREX1的DNA识别能力可增强cGAS-STING通路活性，提高干扰素水平并抑制肿瘤生长，提示靶向TREX1-DNA识别界面可能成为调控抗肿瘤免疫的新策略。相比直接抑制TREX1催化活性，调控其DNA识别过程有望在保留基础DNA代谢功能的同时，更精准地释放DNA诱导的抗肿瘤免疫反应。
总的来说，该研究揭示了TREX1通过R128、底物识别环和B-site等多个模块协同识别双链DNA的机制，阐明了TREX1限制cGAS-STING免疫激活的底物选择性基础。这项工作将TREX1的功能从传统意义上的DNA降解酶，拓展为DNA免疫命运的识别和调控因子，深化了对核酸免疫稳态分子机制的理解，也为自身免疫疾病和肿瘤免疫干预提供了新的理论依据和潜在靶点。
南方科技大学周稳副教授为论文通讯作者，博士研究生祝佳丽、研究助理教授王蕾、博士研究生林昌杰为论文共同第一作者。该研究得到了国家和深圳市自然科学基金等项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.025
DNA通常储存在细胞核和线粒体中。一旦DNA异常出现在胞质，细胞会将其视为危险信号，并通过cGAS-STING通路启动I型干扰素反应。这一过程对抗病毒感染和抗肿瘤免疫十分重要。然而，细胞自身来源的DNA也可能因基因组损伤、线粒体应激或细胞分裂异常等原因进入胞质。如果这些DNA不能被及时清除或限制，cGAS-STING通路就可能被持续激活，进而引发慢性炎症和自身免疫疾病。因此，细胞如何既能识别危险DNA，又能避免自身DNA误触发免疫反应，是核酸免疫领域长期关注的问题。
TREX1是限制胞质DNA积累的关键核酸酶，也是cGAS-STING通路的重要负调控因子。TREX1突变与Aicardi-Goutières综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病密切相关，其功能状态也会影响肿瘤免疫反应。过去，TREX1主要被认为是通过降解DNA来抑制免疫激活。然而，一个重要问题一直没有得到清楚解释。TREX1属于从细菌到人类广泛存在的DnaQ样核酸酶家族，这类核酸酶通常更擅长处理单链核酸；但在人类细胞中，TREX1却能有效限制由双链DNA驱动的cGAS-STING免疫反应。TREX1为何具有这种双链DNA特异性，是理解其免疫调控功能的关键。
该研究首先鉴定出决定TREX1识别双链DNA的关键位点R128。研究团队发现，R128突变会选择性削弱TREX1对双链DNA的识别和降解能力，但对单链DNA底物的处理能力影响较小。与此同时，失去R128介导的双链DNA识别后，TREX1抑制cGAS-STING通路的能力明显下降。相反，将这一关键位点引入TREX2后，原本不擅长处理双链DNA的TREX2获得了识别和降解双链DNA的能力。这些结果表明，TREX1限制DNA免疫激活并不只是依赖一般性的核酸酶活性，更取决于其对双链DNA底物的特异性识别。
进一步结合结构生物学、生物化学和细胞功能实验，研究团队解析了TREX1识别双链DNA的模块化机制。TREX1并非只依赖催化中心完成底物处理，而是通过多个DNA结合模块协同识别双链DNA。其中，R128所在的正电表面能够感知并稳定DNA的非底物链；保守的底物识别环参与底物链定位和催化切割；此外，研究团队还发现了一个此前未知的辅助DNA结合界面B-site。B-site本身并不直接决定TREX1的基本酶活，但在细胞中对TREX1限制cGAS激活十分重要。
这一发现帮助解释了TREX1如何在细胞环境中发挥作用。cGAS与DNA结合后可形成免疫信号凝聚体，使DNA在局部富集并放大信号。TREX1若要有效终止这一过程，不仅需要具有核酸酶活性，还需要能够接近并处理这些正在触发免疫反应的DNA。B-site作为辅助DNA结合界面，有助于TREX1更有效地识别和竞争这些DNA底物，从而限制cGAS-STING通路持续激活。因此，TREX1不仅是一个DNA清除器，也是通过识别特定DNA底物来设定免疫激活阈值的调控因子。
该研究还从演化角度追溯了TREX1双链DNA识别能力的来源。系统发育分析显示，TREX1起源于细菌DnaQ样核酸酶，并在动物演化过程中逐步获得R128等关键位点以及额外的DNA结合模块，从而形成了识别双链DNA并参与免疫调控的能力。有意思的是，TREX1与cGAS样DNA感受系统在物种演化中呈现出一定的共存关系，提示TREX1和cGAS并非简单并列存在，而是在长期演化过程中形成了相互适配的功能关系，共同维持DNA免疫识别与免疫耐受之间的平衡。
该研究也为理解TREX1相关疾病提供了新的解释。以往TREX1相关疾病突变多被归因于核酸酶活性缺失，而本研究表明，多种自身免疫疾病和肿瘤相关突变位于TREX1与双链DNA相互作用界面。这提示疾病发生可能并不只是因为TREX1失去DNA降解能力，也可能源于关键DNA底物的识别和控制受损。在肿瘤模型中，破坏TREX1的DNA识别能力可增强cGAS-STING通路活性，提高干扰素水平并抑制肿瘤生长，提示靶向TREX1-DNA识别界面可能成为调控抗肿瘤免疫的新策略。相比直接抑制TREX1催化活性，调控其DNA识别过程有望在保留基础DNA代谢功能的同时，更精准地释放DNA诱导的抗肿瘤免疫反应。
总的来说，该研究揭示了TREX1通过R128、底物识别环和B-site等多个模块协同识别双链DNA的机制，阐明了TREX1限制cGAS-STING免疫激活的底物选择性基础。这项工作将TREX1的功能从传统意义上的DNA降解酶，拓展为DNA免疫命运的识别和调控因子，深化了对核酸免疫稳态分子机制的理解，也为自身免疫疾病和肿瘤免疫干预提供了新的理论依据和潜在靶点。
南方科技大学周稳副教授为论文通讯作者，博士研究生祝佳丽、研究助理教授王蕾、博士研究生林昌杰为论文共同第一作者。该研究得到了国家和深圳市自然科学基金等项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.025