学术动态
夏朋延/王硕团队《Nat Immunol》发现CTH作为胞内模式识别受体激活非经典炎症小体
作者：夏朋延 来源自：中国免疫学会 点击数：581 发布时间：2026-06-18
近日，北京大学基础医学院夏朋延团队与中国科学院微生物研究所王硕团队合作在国际学术期刊《Nature Immunology》上发表了题为“Cytosolic CTH senses bacterial lipoproteins and drives noncanonical inflammasome activation”的研究论文。该研究首次报道了含硫氨基酸代谢酶——胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase, CTH）作为胞内模式识别受体，能够识别细菌脂蛋白，并通过其水解酶活性启动非经典炎症小体活化的全新机制。这一发现拓展了人们对代谢酶免疫识别功能的认知，也为抗感染免疫的干预提供了新靶点。
细菌脂蛋白是一类重要的病原体相关分子模式，其N端高度保守的脂化半胱氨酸残基使其能够锚定于细菌细胞膜上。其胞外识别已明确由细胞膜上的Toll样受体2（TLR2）介导。然而，胞质内是否存在直接感知细菌脂蛋白的受体，仍是固有免疫领域亟待阐明的重要科学问题。
针对这一科学问题，研究团队通过功能筛选和CRISPR/Cas9基因敲除技术，鉴定出CTH是细菌脂蛋白诱导非经典炎症小体激活的关键分子。在CTH敲除的巨噬细胞中，细菌脂蛋白刺激无法诱导caspase-11的剪切、GSDMD介导的细胞焦亡以及炎性细胞因子的分泌，而TLR2下游的NF-κB信号通路则不受影响，表明CTH特异性调控非经典炎症小体通路。
体外生化实验进一步揭示了CTH作用的分子机制：CTH能够结合并水解细菌脂蛋白（如金黄色葡萄球菌脂蛋白和合成类似物Pam3CSK4），将其含硫脂链水解为含游离巯基的两条酰基链分子。在巨噬细胞的氧化环境下，两个含巯基的脂链分子通过二硫键偶联，形成含有四个酰化链的独特分子结构。该四链化合物能够结合caspase-11并诱导其活化，从而激活非经典炎症小体。研究团队进一步通过化学合成的方式，证实了二硫键连接的四链脂质分子确实具有激活caspase-11的能力。此外，改变巨噬细胞内的氧化还原状态（H2O2促进、β-ME抑制）可调节脂蛋白诱导的非经典炎症小体活化水平，揭示了细胞氧化还原环境与抗感染免疫之间存在调控关系。
在生理功能层面，研究团队构建了巨噬细胞特异性Cth敲除小鼠，并建立了金黄色葡萄球菌和李斯特菌感染模型。结果显示，CTH缺陷小鼠对这两种革兰氏阳性菌的易感性显著增加，表现为死亡率升高、多器官细菌载量增加以及血清IL-1β水平下降。相反，通过AAV介导的CTH过表达可显著提高小鼠的抗感染能力；使用CTH抑制剂PAG同样会加重感染。这些体内实验充分确立了CTH在抗革兰氏阳性菌免疫中的关键生理功能。
该研究首次鉴定出CTH作为一种全新的胞内细菌脂蛋白识别受体，揭示了在巨噬细胞胞浆中CTH可结合并水解细菌脂蛋白，产生含巯基的脂链，后者在氧化环境下通过二硫键形成四链化合物，进而激活caspase-11介导的非经典炎症小体，这是一种宿主识别胞内革兰氏阳性菌的全新模式识别机制。
北京大学基础医学院夏朋延研究员和中国科学院微生物研究所王硕研究员为该论文的共同通讯作者。夏朋延团队主要聚焦固有免疫细胞抗病原微生物感染的分子机制研究，系统鉴定了多个炎症小体调控分子。刘倩女、王春雷、李盟倩等研究人员为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02511-9
细菌脂蛋白是一类重要的病原体相关分子模式，其N端高度保守的脂化半胱氨酸残基使其能够锚定于细菌细胞膜上。其胞外识别已明确由细胞膜上的Toll样受体2（TLR2）介导。然而，胞质内是否存在直接感知细菌脂蛋白的受体，仍是固有免疫领域亟待阐明的重要科学问题。
针对这一科学问题，研究团队通过功能筛选和CRISPR/Cas9基因敲除技术，鉴定出CTH是细菌脂蛋白诱导非经典炎症小体激活的关键分子。在CTH敲除的巨噬细胞中，细菌脂蛋白刺激无法诱导caspase-11的剪切、GSDMD介导的细胞焦亡以及炎性细胞因子的分泌，而TLR2下游的NF-κB信号通路则不受影响，表明CTH特异性调控非经典炎症小体通路。
体外生化实验进一步揭示了CTH作用的分子机制：CTH能够结合并水解细菌脂蛋白（如金黄色葡萄球菌脂蛋白和合成类似物Pam3CSK4），将其含硫脂链水解为含游离巯基的两条酰基链分子。在巨噬细胞的氧化环境下，两个含巯基的脂链分子通过二硫键偶联，形成含有四个酰化链的独特分子结构。该四链化合物能够结合caspase-11并诱导其活化，从而激活非经典炎症小体。研究团队进一步通过化学合成的方式，证实了二硫键连接的四链脂质分子确实具有激活caspase-11的能力。此外，改变巨噬细胞内的氧化还原状态（H2O2促进、β-ME抑制）可调节脂蛋白诱导的非经典炎症小体活化水平，揭示了细胞氧化还原环境与抗感染免疫之间存在调控关系。
在生理功能层面，研究团队构建了巨噬细胞特异性Cth敲除小鼠，并建立了金黄色葡萄球菌和李斯特菌感染模型。结果显示，CTH缺陷小鼠对这两种革兰氏阳性菌的易感性显著增加，表现为死亡率升高、多器官细菌载量增加以及血清IL-1β水平下降。相反，通过AAV介导的CTH过表达可显著提高小鼠的抗感染能力；使用CTH抑制剂PAG同样会加重感染。这些体内实验充分确立了CTH在抗革兰氏阳性菌免疫中的关键生理功能。
该研究首次鉴定出CTH作为一种全新的胞内细菌脂蛋白识别受体，揭示了在巨噬细胞胞浆中CTH可结合并水解细菌脂蛋白，产生含巯基的脂链，后者在氧化环境下通过二硫键形成四链化合物，进而激活caspase-11介导的非经典炎症小体，这是一种宿主识别胞内革兰氏阳性菌的全新模式识别机制。
北京大学基础医学院夏朋延研究员和中国科学院微生物研究所王硕研究员为该论文的共同通讯作者。夏朋延团队主要聚焦固有免疫细胞抗病原微生物感染的分子机制研究，系统鉴定了多个炎症小体调控分子。刘倩女、王春雷、李盟倩等研究人员为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02511-9