学术动态
陆前进团队《Immunity》解锁甲羟戊酸通路调控Tfh细胞稳态与自身免疫反应关键机制
作者：吴海竞 来源自：中国免疫学会 点击数：566 发布时间：2026-06-04
2026年5月13日，中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授/赵明教授团队联合澳大利亚昆士兰大学余迪教授团队于《Immunity》在线发表题为“Modulation of the mevalonate pathway by TCR engagement regulates T follicular helper cell generation in homeostasis and autoimmunity”的研究论文，揭示甲羟戊酸代谢通路来源的异戊二烯分子香叶基焦磷酸（geranylgeranyl diphosphate, GGPP）调控滤泡辅助性T（T follicular helper, Tfh）细胞分化和功能的新机制，为Tfh细胞功能异常所介导的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）等自身免疫病的治疗提供新策略。
体液免疫是适应性免疫的核心组成部分。生发中心（germinal center, GC）反应中Tfh细胞辅助B细胞进行增殖和亲和力成熟，最终产生分泌高亲和力抗体的浆细胞和赋予机体长期免疫记忆的记忆性B细胞，为机体提供高效且持久的免疫保护。Tfh细胞分化和功能异常则会促进SLE等自身抗体所介导的自身免疫病。近年来的研究表明Tfh细胞受到代谢调节。人群队列研究报道服用他汀类药物与疫苗接种后保护性抗体产生减少有关，而他汀类药物是甲羟戊酸代谢通路上游3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase, HMGCR）的特异性抑制剂，提示甲羟戊酸代谢通路对体液免疫的调节作用，但甲羟戊酸代谢对Tfh细胞的调控作用及机制仍不清楚。
该研究首先在体外实验中发现他汀类药物能够显著抑制人Tfh细胞分化，补充甲羟戊酸通路下游中间代谢产物GGPP，而非法尼基焦磷酸（farnesyl diphosphate, FPP）和胆固醇，可逆转该抑制效应。随后利用CD4+ T细胞GGPP合成酶（geranylgeranyl diphosphate synthase, GGPS1）基因敲除小鼠进一步在体内证实GGPP对Tfh细胞和GC反应的调控作用。机制解析发现GGPP通过香叶基香叶基转移酶（geranylgeranyl transferase, GGTase Ⅱ）介导的RAB小GTP酶香叶基香叶基化修饰促进CXCR5等Tfh细胞关键膜分子的表面表达，促进GC反应。而SLE患者CD4+ T细胞中该通路异常激活，靶向该通路有效抑制Tfh细胞的分化、功能和GC反应，并缓解SLE模型小鼠病情。
此外，该研究揭示临床常用的7种他汀类药物（辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀）对人Tfh细胞分化的抑制能力存在显著差异。在体外研究中，匹伐他汀是唯一在临床推荐的降胆固醇剂量下可对人Tfh细胞分化产生抑制的他汀类药物，为匹伐他汀用于SLE等自身免疫病的临床治疗提供理论基础，同时也为需长期服用他汀类药物的非自身免疫病患者群体提供用药指导。
中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）为论文第一作者单位和最后通讯作者单位。陆前进教授为最后通讯作者，余迪教授和赵明教授为该论文的共同通讯作者，中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）王来助理研究员为该论文第一作者，中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）蒋娇医师为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00171-8#
体液免疫是适应性免疫的核心组成部分。生发中心（germinal center, GC）反应中Tfh细胞辅助B细胞进行增殖和亲和力成熟，最终产生分泌高亲和力抗体的浆细胞和赋予机体长期免疫记忆的记忆性B细胞，为机体提供高效且持久的免疫保护。Tfh细胞分化和功能异常则会促进SLE等自身抗体所介导的自身免疫病。近年来的研究表明Tfh细胞受到代谢调节。人群队列研究报道服用他汀类药物与疫苗接种后保护性抗体产生减少有关，而他汀类药物是甲羟戊酸代谢通路上游3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase, HMGCR）的特异性抑制剂，提示甲羟戊酸代谢通路对体液免疫的调节作用，但甲羟戊酸代谢对Tfh细胞的调控作用及机制仍不清楚。
该研究首先在体外实验中发现他汀类药物能够显著抑制人Tfh细胞分化，补充甲羟戊酸通路下游中间代谢产物GGPP，而非法尼基焦磷酸（farnesyl diphosphate, FPP）和胆固醇，可逆转该抑制效应。随后利用CD4+ T细胞GGPP合成酶（geranylgeranyl diphosphate synthase, GGPS1）基因敲除小鼠进一步在体内证实GGPP对Tfh细胞和GC反应的调控作用。机制解析发现GGPP通过香叶基香叶基转移酶（geranylgeranyl transferase, GGTase Ⅱ）介导的RAB小GTP酶香叶基香叶基化修饰促进CXCR5等Tfh细胞关键膜分子的表面表达，促进GC反应。而SLE患者CD4+ T细胞中该通路异常激活，靶向该通路有效抑制Tfh细胞的分化、功能和GC反应，并缓解SLE模型小鼠病情。
此外，该研究揭示临床常用的7种他汀类药物（辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀）对人Tfh细胞分化的抑制能力存在显著差异。在体外研究中，匹伐他汀是唯一在临床推荐的降胆固醇剂量下可对人Tfh细胞分化产生抑制的他汀类药物，为匹伐他汀用于SLE等自身免疫病的临床治疗提供理论基础，同时也为需长期服用他汀类药物的非自身免疫病患者群体提供用药指导。
中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）为论文第一作者单位和最后通讯作者单位。陆前进教授为最后通讯作者，余迪教授和赵明教授为该论文的共同通讯作者，中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）王来助理研究员为该论文第一作者，中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）蒋娇医师为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00171-8#