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环境因素如何“点燃”狼疮？
作者：田婧汝 来源自：中国免疫学会 点击数：395 发布时间：2026-05-11
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种累及多器官、多系统的复杂自身免疫性疾病，其典型特征包括I型干扰素异常升高、自身抗体大量产生以及免疫复合物在组织中的沉积。正是这些免疫异常，导致皮肤、肾脏、关节、血液系统和神经系统等经典靶器官发生不同程度的慢性炎症和结构损伤。SLE的临床表现高度多样，不同患者在起病形式、受累器官及疾病严重程度上差异显著，这种高度异质性使得疾病在早期阶段的识别和诊断尤为困难。
由于疾病呈现慢性、反复发作与缓解交替的病程特点，许多患者需要长期使用糖皮质激素和免疫抑制治疗来控制疾病活动。虽然这些治疗手段在一定程度上能够缓解症状、延缓疾病进展，但长期使用也不可避免地带来器官累积损伤和并发症风险。随着疾病迁延，持续的组织损伤可能进一步发展为严重合并症，甚至在部分患者中导致死亡。因此，深入理解狼疮发生的根本机制，尤其是疾病早期的触发因素和上游病理过程，对于改善预后具有重要意义。
从“下游免疫异常”到“上游触发事件”的认识转变
过去数十年间，狼疮发病机制的研究主要集中在免疫细胞本身，尤其是T细胞和B细胞的异常活化、比例失衡及功能改变。围绕这些细胞的研究推动了大量转化医学工作，也促成了以B细胞为靶点的治疗策略在临床上的应用。然而，从免疫反应的整体层级来看，T细胞和B细胞代表的适应性免疫，往往处于免疫应答的下游阶段，其异常更多体现为疾病已经建立之后的“放大效应”。
值得注意的是，尽管SLE主要影响育龄期女性，但与性别、年龄相关的激素变化、表观遗传修饰以及环境因素诱导的免疫重塑过程，至今仍未被充分阐明。现有治疗在部分患者中疗效有限，也提示狼疮并非单一机制驱动的疾病。事实上，尽管I型干扰素过度产生和自身抗体形成是狼疮的标志性特征，但针对这些通路的靶向治疗并未在所有患者中取得理想效果。这一现象提示，不同患者之间在疾病最初的触发事件和上游病理过程中可能存在显著差异，而这些差异在疾病进展过程中被下游的强烈免疫反应所掩盖。
环境因素与微生物：免疫失衡的重要外部推手
在遗传易感性的基础上，环境因素被认为是推动狼疮发生和进展的重要外部驱动因素。已有研究提示，紫外线、病毒和微生物、吸入性物质、化学暴露、外源性激素、生活方式、心理创伤以及药物等多种环境刺激，都可能参与狼疮的发生过程。其中，微生物相关因素，尤其是肠道微生物群的变化，是近年来研究最为深入的方向之一。
与健康人群相比，狼疮患者普遍表现出肠道微生物多样性降低，以及菌群组成的显著改变，例如Firmicutes 与 Bacteroidetes 比例下降。某些特定细菌与疾病活动度升高密切相关，而部分有益菌则可能具有保护作用。除了细菌，真菌群落的多样性下降及组成改变也在狼疮患者中被观察到。这些微生物变化不仅存在于人体研究中，在狼疮易感动物模型中同样能够被检测到，并与免疫反应异常和疾病严重程度密切相关。
从机制上看，肠道微生物可通过多种途径影响狼疮的发生，包括破坏肠道屏障、诱导分子模拟反应、调节免疫细胞功能以及影响表观遗传状态。当肠道屏障受损时，细菌及其代谢产物更容易进入体内，持续刺激免疫系统，促使炎症反应长期存在。此外，某些微生物抗原在结构上与自身抗原相似，可能诱导免疫系统产生针对自身组织的交叉反应。肠道微生物代谢产物，如短链脂肪酸和色氨酸代谢相关通路，也被证明能够调节免疫反应强度，从而影响疾病严重程度。这些研究共同提示，微生物失衡并非狼疮的简单“伴随现象”，而是参与疾病发生的重要环境因素之一。
紫外线与皮肤：环境因素触发系统性免疫反应的关键窗口
在所有环境因素中，紫外线暴露是狼疮中最具代表性、也最具临床相关性的刺激之一。皮肤作为人体抵御外界环境的第一道防线，其局部免疫微环境由角质形成细胞、免疫细胞及多种免疫分子共同构成，用以维持组织稳态。在狼疮患者中，高达九成以上存在光敏感现象，日晒或紫外线照射可诱发或加重皮肤病变，甚至导致系统性疾病活动。
角质形成细胞不仅数量庞大，而且对外界刺激高度敏感。在狼疮状态下，这些细胞对紫外线的反应显著增强。紫外线可直接损伤角质形成细胞的DNA，促使大量游离双链DNA释放，作为“危险信号”被细胞内免疫感受器识别。其中，cGAS–STING 通路的激活尤为关键，它可进一步启动IRF3 和 NF-κB 等转录因子，诱导角质形成细胞产生大量I型干扰素、趋化因子和炎症因子，并激活下游免疫细胞。此外，TLR3 和 RIG-I 等通路同样参与紫外线诱导的干扰素反应。
值得注意的是，紫外线的影响并不局限于皮肤局部。研究显示，紫外线不仅可促进中性粒细胞向皮肤迁移，还可通过IL-17A 依赖的机制促进其向肾脏等远端器官聚集，从而诱发隐匿性的肾脏炎症。单细胞转录组学研究进一步发现，狼疮患者肾脏中干扰素相关基因的表达水平，与皮肤角质形成细胞中的类似信号呈现一致性，甚至在未暴露于阳光的皮肤区域也可检测到异常激活。这些发现提示，紫外线诱导的皮肤免疫异常可能通过系统性免疫通路，与狼疮内脏器官损伤形成紧密联系。
从环境视角重新理解狼疮的预防与管理
从环境因素的角度重新审视狼疮，有助于我们认识到该病并非突发事件，而是一个由多种环境刺激长期累积、免疫调控逐步失衡的过程。这一认识不仅深化了对狼疮发病机制的理解，也为疾病的预防和长期管理提供了新的思路。对于狼疮患者而言，科学防晒、维护皮肤和肠道屏障、避免不必要的环境暴露、改善生活方式和心理状态，与药物治疗一样，都是疾病管理中不可忽视的重要组成部分。随着对环境—免疫相互作用研究的不断深入，未来有望在疾病真正全面进展之前，实现更早期、更精准的干预。
由于疾病呈现慢性、反复发作与缓解交替的病程特点，许多患者需要长期使用糖皮质激素和免疫抑制治疗来控制疾病活动。虽然这些治疗手段在一定程度上能够缓解症状、延缓疾病进展，但长期使用也不可避免地带来器官累积损伤和并发症风险。随着疾病迁延，持续的组织损伤可能进一步发展为严重合并症，甚至在部分患者中导致死亡。因此，深入理解狼疮发生的根本机制，尤其是疾病早期的触发因素和上游病理过程，对于改善预后具有重要意义。
从“下游免疫异常”到“上游触发事件”的认识转变
过去数十年间，狼疮发病机制的研究主要集中在免疫细胞本身，尤其是T细胞和B细胞的异常活化、比例失衡及功能改变。围绕这些细胞的研究推动了大量转化医学工作，也促成了以B细胞为靶点的治疗策略在临床上的应用。然而，从免疫反应的整体层级来看，T细胞和B细胞代表的适应性免疫，往往处于免疫应答的下游阶段，其异常更多体现为疾病已经建立之后的“放大效应”。
值得注意的是，尽管SLE主要影响育龄期女性，但与性别、年龄相关的激素变化、表观遗传修饰以及环境因素诱导的免疫重塑过程，至今仍未被充分阐明。现有治疗在部分患者中疗效有限，也提示狼疮并非单一机制驱动的疾病。事实上，尽管I型干扰素过度产生和自身抗体形成是狼疮的标志性特征，但针对这些通路的靶向治疗并未在所有患者中取得理想效果。这一现象提示，不同患者之间在疾病最初的触发事件和上游病理过程中可能存在显著差异，而这些差异在疾病进展过程中被下游的强烈免疫反应所掩盖。
环境因素与微生物：免疫失衡的重要外部推手
在遗传易感性的基础上，环境因素被认为是推动狼疮发生和进展的重要外部驱动因素。已有研究提示，紫外线、病毒和微生物、吸入性物质、化学暴露、外源性激素、生活方式、心理创伤以及药物等多种环境刺激，都可能参与狼疮的发生过程。其中，微生物相关因素，尤其是肠道微生物群的变化，是近年来研究最为深入的方向之一。
与健康人群相比，狼疮患者普遍表现出肠道微生物多样性降低，以及菌群组成的显著改变，例如Firmicutes 与 Bacteroidetes 比例下降。某些特定细菌与疾病活动度升高密切相关，而部分有益菌则可能具有保护作用。除了细菌，真菌群落的多样性下降及组成改变也在狼疮患者中被观察到。这些微生物变化不仅存在于人体研究中，在狼疮易感动物模型中同样能够被检测到，并与免疫反应异常和疾病严重程度密切相关。
从机制上看，肠道微生物可通过多种途径影响狼疮的发生，包括破坏肠道屏障、诱导分子模拟反应、调节免疫细胞功能以及影响表观遗传状态。当肠道屏障受损时，细菌及其代谢产物更容易进入体内，持续刺激免疫系统，促使炎症反应长期存在。此外，某些微生物抗原在结构上与自身抗原相似，可能诱导免疫系统产生针对自身组织的交叉反应。肠道微生物代谢产物，如短链脂肪酸和色氨酸代谢相关通路，也被证明能够调节免疫反应强度，从而影响疾病严重程度。这些研究共同提示，微生物失衡并非狼疮的简单“伴随现象”，而是参与疾病发生的重要环境因素之一。
紫外线与皮肤：环境因素触发系统性免疫反应的关键窗口
在所有环境因素中，紫外线暴露是狼疮中最具代表性、也最具临床相关性的刺激之一。皮肤作为人体抵御外界环境的第一道防线，其局部免疫微环境由角质形成细胞、免疫细胞及多种免疫分子共同构成，用以维持组织稳态。在狼疮患者中，高达九成以上存在光敏感现象，日晒或紫外线照射可诱发或加重皮肤病变，甚至导致系统性疾病活动。
角质形成细胞不仅数量庞大，而且对外界刺激高度敏感。在狼疮状态下，这些细胞对紫外线的反应显著增强。紫外线可直接损伤角质形成细胞的DNA，促使大量游离双链DNA释放，作为“危险信号”被细胞内免疫感受器识别。其中，cGAS–STING 通路的激活尤为关键，它可进一步启动IRF3 和 NF-κB 等转录因子，诱导角质形成细胞产生大量I型干扰素、趋化因子和炎症因子，并激活下游免疫细胞。此外，TLR3 和 RIG-I 等通路同样参与紫外线诱导的干扰素反应。
值得注意的是，紫外线的影响并不局限于皮肤局部。研究显示，紫外线不仅可促进中性粒细胞向皮肤迁移，还可通过IL-17A 依赖的机制促进其向肾脏等远端器官聚集，从而诱发隐匿性的肾脏炎症。单细胞转录组学研究进一步发现，狼疮患者肾脏中干扰素相关基因的表达水平，与皮肤角质形成细胞中的类似信号呈现一致性，甚至在未暴露于阳光的皮肤区域也可检测到异常激活。这些发现提示，紫外线诱导的皮肤免疫异常可能通过系统性免疫通路，与狼疮内脏器官损伤形成紧密联系。
从环境视角重新理解狼疮的预防与管理
从环境因素的角度重新审视狼疮，有助于我们认识到该病并非突发事件，而是一个由多种环境刺激长期累积、免疫调控逐步失衡的过程。这一认识不仅深化了对狼疮发病机制的理解，也为疾病的预防和长期管理提供了新的思路。对于狼疮患者而言，科学防晒、维护皮肤和肠道屏障、避免不必要的环境暴露、改善生活方式和心理状态，与药物治疗一样，都是疾病管理中不可忽视的重要组成部分。随着对环境—免疫相互作用研究的不断深入，未来有望在疾病真正全面进展之前，实现更早期、更精准的干预。
中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）
田婧汝
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