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CAR-NK细胞：肿瘤免疫治疗的新锐力量
作者：李雪莲 来源自：中国免疫学会 点击数：657 发布时间：2025-12-25
肿瘤作为全球重大健康威胁，传统治疗手段如放化疗和常规药物面临巨大挑战。近年来，以CAR-T细胞疗法为代表的免疫治疗取得了突破性进展，为许多血液肿瘤患者带来了新生。全球范围内，CAR-T细胞疗法已开展超千项临床试验，截至2025年9月，共有14款CAR-T疗法获批上市，用于B细胞恶性肿瘤的治疗（如急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等）。尽管如此，该疗法仍面临制备复杂、靶点有限、细胞归巢与肿瘤浸润效果不佳以及治疗后可能出现抗原逃逸和毒副作用等挑战。在此背景下，源于淋巴祖细胞的自然杀伤（NK）细胞，凭借其独立于MHC-I限制的独特抗原识别机制，为新一代免疫治疗提供了新路径。
什么是CAR-NK细胞疗法？
NK细胞，全称自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），是人体固有免疫系统的核心成员。它们约占人体外周血淋巴细胞的10-15%，无需提前识别或特异训练，就能迅速识别并攻击癌细胞或被病毒感染的异常细胞，执行免疫监视和防御任务。用于研究的NK细胞主要有四大来源：从捐献者或患者自身外周血中直接分离；从脐带血中获取更为“年轻”、增殖能力更强的细胞；利用诱导多能干细胞（iPSC） 定向分化，实现大规模生产；以及使用NK92等细胞系作为易于改造的标准化“现成”来源。与需要抗原呈递才能被激活的T细胞不同，NK细胞凭借其表面的激活性与抑制性受体直接判断目标细胞的“善恶”，是免疫反应中的第一道快速防线。
CAR，即嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor），是一种通过基因工程人工设计制造的“靶向-激活”一体化受体。该结构通常包含三个关键部分：位于细胞外侧的抗原识别域，通常来源于抗体的单链可变区，负责精准识别肿瘤细胞表面的特定抗原（如CD19）；连接内外的铰链区与跨膜区，提供支撑与稳定性；以及位于细胞内侧的胞内信号域，其核心是T细胞的激活信号模块（如CD3ζ链），一旦抗原被识别，它就立即激活免疫细胞的杀伤功能。在体外，我们通过在免疫细胞中导入CAR基因，赋予免疫细胞肿瘤靶向性，使其精准锁定并摧毁带有特定抗原的癌细胞。
所谓CAR-NK细胞疗法就是从患者或健康供者体内获取NK细胞，在实验室中通过基因改造，为其装上能够特异性识别肿瘤的CAR“导航系统”，经过体外扩增后，再回输到患者体内。这些经过“武装升级”的CAR-NK细胞，能够凭借其CAR结构精准定位到表达特定抗原的肿瘤细胞，并利用NK细胞自身强大的天然杀伤机制，对癌细胞发起高效且多途径的攻击。
CAR-NK细胞疗法的优势
与目前已广泛研究的CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法展现出多方面的显著优势。
1. 更高的安全性
CAR-T疗法可能引发两种危及生命的严重副作用：细胞因子释放综合征（CRS，即“细胞因子风暴”）和神经毒性。而NK细胞在激活时释放的细胞因子谱系与T细胞不同，更倾向于释放干扰素-γ等，不易引发强烈的CRS。此外，CAR-NK细胞在体内的存活时间相对较短，这也降低了对正常组织造成长期或过度损伤的风险。此外，NK细胞杀伤作用不依赖MHC识别，因此即使使用他人来源的NK细胞，也极少引起移植物抗宿主病（GvHD），使“现货型”治疗成为可能。
2. 多重杀伤机制
CAR-NK细胞不仅通过CAR途径识别肿瘤，它本身表面的天然受体（如NKG2D、DNAM-1等）也能独立识别并攻击那些因“免疫逃逸”而下调特定抗原的肿瘤细胞。NK细胞具备多种杀伤肿瘤的途径，如穿孔素/颗粒酶途径、死亡受体途径、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、细胞因子分泌等。这种“多管齐下”的作用机制，使CAR-NK在面对抗原丢失或突变肿瘤时仍能保持一定疗效。这种不依赖单一靶点的“双重保险”机制，可能更有效地防止肿瘤复发。
3. 广阔的“现货型”治疗前景
目前主流的CAR-T疗法属于“个体化定制”，需要从患者自身提取T细胞进行改造，过程耗时、昂贵且对患者自身细胞质量要求高。而NK细胞具有“同种异体”应用的潜力。这意味着，我们可以从健康供者（如脐带血、外周血）中提前制备、储存大量“通用型”CAR-NK产品。一旦患者需要，可以像“现成药”一样立即使用，极大降低了治疗成本和等待时间。
因此，CAR-NK不仅是癌症治疗的新锐力量，也正在重塑细胞疗法对整个疾病谱的干预可能。
挑战与未来发展方向
尽管前景光明，但CAR-NK疗法走向广泛应用仍需跨越多个技术障碍。
1. 细胞制备难度大
NK细胞天然抗病毒，因此传统病毒载体转导效率不高，而使用mRNA电转时CAR表达持续时间短，仅能维持数天。目前新型载体（如BaEV伪型慢病毒）正在开发中。
2. 体内扩增与持久性
NK细胞天然寿命有限，因此如何让回输的CAR-NK细胞在患者体内有效扩增并长期存活，是保证疗效持久的关键。目前的策略包括优化CAR结构（如加入共刺激信号域IL-15）、与细胞因子药物联合使用，或通过基因编辑改造细胞代谢通路等，以实现CAR-NK细胞的长效性。
3. 肿瘤归巢与浸润能力不足
与血液瘤不同，免疫细胞在攻击实体瘤时，需要突破肿瘤微环境的重重阻碍。因此在实体瘤中，如何让CAR-NK有效迁移至肿瘤部位并穿透致密基质，仍是巨大挑战。目前尝试通过基因编辑，让NK细胞表达趋化因子受体（如CXCR4、CCR7），从而增强其向肿瘤的定向迁移。
4. 肿瘤微环境（TME）的抑制
肿瘤微环境中的缺氧、酸中毒、免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）及抑制性分子（如TGF-β、PD-L1）会削弱NK细胞功能。联合使用TME调节剂（如TGF-β抑制剂、抗TIGIT抗体）或编辑相关基因（如过表达抗氧化蛋白PRDX1）是当前研究热点。
5. 靶点选择与安全性
与CAR-T类似，CAR-NK也可能出现靶向非肿瘤毒性或细胞因子相关不良反应。通过引入“自杀开关”（如iC9诱导性 caspase系统）可在必要时清除CAR-NK，提升治疗安全性。
总的来说，CAR-NK细胞疗法凭借其独特的安全性和“现货型”潜力，正在肿瘤免疫治疗领域开辟一条充满希望的新赛道。它有望让更多患者，包括那些不适合或无法等待自体CAR-T治疗的患者，获得及时有效的治疗机会。目前，全球范围内已有100多项CAR-NK临床试验注册，靶点涵盖了血液瘤（如CD19、BCMA）和实体瘤（如HER2、GD2、PSMA等），并且多个临床项目已展现出初步的疗效和卓越的安全性。可以预见，随着基因编辑、合成生物学等技术的不断融合，未来将诞生出功能更加强大、能克服复杂肿瘤微环境的“智能型”CAR-NK细胞。当然，任何一种新疗法的成熟都需要时间、严谨的科学验证和持续的创新。CAR-NK的研究仍在高速推进，我们有理由期待，这支融合了天然与工程智慧的“免疫联军”，将在不远的未来，为人类攻克癌症带来新的突破。
什么是CAR-NK细胞疗法？
NK细胞，全称自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），是人体固有免疫系统的核心成员。它们约占人体外周血淋巴细胞的10-15%，无需提前识别或特异训练，就能迅速识别并攻击癌细胞或被病毒感染的异常细胞，执行免疫监视和防御任务。用于研究的NK细胞主要有四大来源：从捐献者或患者自身外周血中直接分离；从脐带血中获取更为“年轻”、增殖能力更强的细胞；利用诱导多能干细胞（iPSC） 定向分化，实现大规模生产；以及使用NK92等细胞系作为易于改造的标准化“现成”来源。与需要抗原呈递才能被激活的T细胞不同，NK细胞凭借其表面的激活性与抑制性受体直接判断目标细胞的“善恶”，是免疫反应中的第一道快速防线。
CAR，即嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor），是一种通过基因工程人工设计制造的“靶向-激活”一体化受体。该结构通常包含三个关键部分：位于细胞外侧的抗原识别域，通常来源于抗体的单链可变区，负责精准识别肿瘤细胞表面的特定抗原（如CD19）；连接内外的铰链区与跨膜区，提供支撑与稳定性；以及位于细胞内侧的胞内信号域，其核心是T细胞的激活信号模块（如CD3ζ链），一旦抗原被识别，它就立即激活免疫细胞的杀伤功能。在体外，我们通过在免疫细胞中导入CAR基因，赋予免疫细胞肿瘤靶向性，使其精准锁定并摧毁带有特定抗原的癌细胞。
所谓CAR-NK细胞疗法就是从患者或健康供者体内获取NK细胞，在实验室中通过基因改造，为其装上能够特异性识别肿瘤的CAR“导航系统”，经过体外扩增后，再回输到患者体内。这些经过“武装升级”的CAR-NK细胞，能够凭借其CAR结构精准定位到表达特定抗原的肿瘤细胞，并利用NK细胞自身强大的天然杀伤机制，对癌细胞发起高效且多途径的攻击。
CAR-NK细胞疗法的优势
与目前已广泛研究的CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法展现出多方面的显著优势。
1. 更高的安全性
CAR-T疗法可能引发两种危及生命的严重副作用：细胞因子释放综合征（CRS，即“细胞因子风暴”）和神经毒性。而NK细胞在激活时释放的细胞因子谱系与T细胞不同，更倾向于释放干扰素-γ等，不易引发强烈的CRS。此外，CAR-NK细胞在体内的存活时间相对较短，这也降低了对正常组织造成长期或过度损伤的风险。此外，NK细胞杀伤作用不依赖MHC识别，因此即使使用他人来源的NK细胞，也极少引起移植物抗宿主病（GvHD），使“现货型”治疗成为可能。
2. 多重杀伤机制
CAR-NK细胞不仅通过CAR途径识别肿瘤，它本身表面的天然受体（如NKG2D、DNAM-1等）也能独立识别并攻击那些因“免疫逃逸”而下调特定抗原的肿瘤细胞。NK细胞具备多种杀伤肿瘤的途径，如穿孔素/颗粒酶途径、死亡受体途径、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、细胞因子分泌等。这种“多管齐下”的作用机制，使CAR-NK在面对抗原丢失或突变肿瘤时仍能保持一定疗效。这种不依赖单一靶点的“双重保险”机制，可能更有效地防止肿瘤复发。
3. 广阔的“现货型”治疗前景
目前主流的CAR-T疗法属于“个体化定制”，需要从患者自身提取T细胞进行改造，过程耗时、昂贵且对患者自身细胞质量要求高。而NK细胞具有“同种异体”应用的潜力。这意味着，我们可以从健康供者（如脐带血、外周血）中提前制备、储存大量“通用型”CAR-NK产品。一旦患者需要，可以像“现成药”一样立即使用，极大降低了治疗成本和等待时间。
因此，CAR-NK不仅是癌症治疗的新锐力量，也正在重塑细胞疗法对整个疾病谱的干预可能。
挑战与未来发展方向
尽管前景光明，但CAR-NK疗法走向广泛应用仍需跨越多个技术障碍。
1. 细胞制备难度大
NK细胞天然抗病毒，因此传统病毒载体转导效率不高，而使用mRNA电转时CAR表达持续时间短，仅能维持数天。目前新型载体（如BaEV伪型慢病毒）正在开发中。
2. 体内扩增与持久性
NK细胞天然寿命有限，因此如何让回输的CAR-NK细胞在患者体内有效扩增并长期存活，是保证疗效持久的关键。目前的策略包括优化CAR结构（如加入共刺激信号域IL-15）、与细胞因子药物联合使用，或通过基因编辑改造细胞代谢通路等，以实现CAR-NK细胞的长效性。
3. 肿瘤归巢与浸润能力不足
与血液瘤不同，免疫细胞在攻击实体瘤时，需要突破肿瘤微环境的重重阻碍。因此在实体瘤中，如何让CAR-NK有效迁移至肿瘤部位并穿透致密基质，仍是巨大挑战。目前尝试通过基因编辑，让NK细胞表达趋化因子受体（如CXCR4、CCR7），从而增强其向肿瘤的定向迁移。
4. 肿瘤微环境（TME）的抑制
肿瘤微环境中的缺氧、酸中毒、免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）及抑制性分子（如TGF-β、PD-L1）会削弱NK细胞功能。联合使用TME调节剂（如TGF-β抑制剂、抗TIGIT抗体）或编辑相关基因（如过表达抗氧化蛋白PRDX1）是当前研究热点。
5. 靶点选择与安全性
与CAR-T类似，CAR-NK也可能出现靶向非肿瘤毒性或细胞因子相关不良反应。通过引入“自杀开关”（如iC9诱导性 caspase系统）可在必要时清除CAR-NK，提升治疗安全性。
总的来说，CAR-NK细胞疗法凭借其独特的安全性和“现货型”潜力，正在肿瘤免疫治疗领域开辟一条充满希望的新赛道。它有望让更多患者，包括那些不适合或无法等待自体CAR-T治疗的患者，获得及时有效的治疗机会。目前，全球范围内已有100多项CAR-NK临床试验注册，靶点涵盖了血液瘤（如CD19、BCMA）和实体瘤（如HER2、GD2、PSMA等），并且多个临床项目已展现出初步的疗效和卓越的安全性。可以预见，随着基因编辑、合成生物学等技术的不断融合，未来将诞生出功能更加强大、能克服复杂肿瘤微环境的“智能型”CAR-NK细胞。当然，任何一种新疗法的成熟都需要时间、严谨的科学验证和持续的创新。CAR-NK的研究仍在高速推进，我们有理由期待，这支融合了天然与工程智慧的“免疫联军”，将在不远的未来，为人类攻克癌症带来新的突破。
中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所
李雪莲
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