学术动态
黄波团队和张晓辉团队破解JAK2V617F基因突变产生血小板增多和红细胞增多之谜
作者：周力 来源自：中国免疫学会 点击数：125 发布时间：2025-10-20
JAK2V617F突变是骨髓增殖性肿瘤中最常见的基因突变，在超过50%的原发性血小板增多症（ET）患者和90%以上的真性红细胞增多症（PV）患者中均可检测到。巨核-红系祖细胞（MEP）作为血小板和红细胞的共同祖细胞，其向血小板或红细胞的分化路径相互拮抗，即选择一种分化方向就无法转向另一种。临床上，MEP祖细胞中的JAK2激酶通过V617F单点突变，在某些患者中引发ET，而在其他患者中引发PV。这种同一突变导致两种分化方向相反的疾病现象，一直是医学领域的未解难题。
2025年10月15日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队与北京大学人民医院的张晓辉教授团队合作在《Journal of Experimental Medicine》上发表了题为“Heterozygous human JAK2V617F activates AhR to drive essential thrombocythemia and promote thrombosis”的研究论文，成功破解JAK2V617F突变既导致ET，又形成PV的分子机制。同时该研究入选了JEM举办的基于学术期刊的医学继续教育项目(Journal-Based Continued Medical Education activities, CME)。
该工作发现，在ET患者的MEP中JAK2V617F主要以杂合突变形式存在，JAK2V617F突变蛋白与正常JAK2蛋白形成异源二聚体，特异性激活STAT1-AhR-RUNX1信号轴，促使MEP向巨核细胞方向分化，导致血小板异常增多。而在PV患者的MEP中，JAK2V617F多为纯合突变，形成同源二聚体并激活STAT5信号，驱使MEP向红系分化。该机制完美解释了同一突变为何导致两种表型拮抗的疾病。此外，部分PV患者红细胞增多而血小板数量也增多，原因在于PV患者的MEP中虽以纯合突变为主，但仍混杂着杂合突变细胞。
这一精巧机制的发现源于团队对临床现象的深入观察。在研究晚期肿瘤患者血小板增多的过程中，团队发现患者血清中犬尿氨酸（Kyn）水平显著升高，并通过激活AhR-RUNX1信号促使MEP向巨核细胞分化（Nat Immunol. 2023;24:2042-52）。在ET患者中，JAK2V617F的突变导致JAK-STAT信号通路活化，而先前的研究表明IFN-γ可以通过激活JAK-STAT信号诱导产生Kyn的关键代谢酶IDO1上调表达（Cancer Cell. 2018;33:480-94）。基于这一发现，团队对JAK2V617F突变的ET和PV患者骨髓样本进行系统分析，证实了在ET患者中，突变的JAK2通过激活STAT1信号上调IDO1表达，促进内源性Kyn产生，进而激活AhR信号通路。此外，研究还发现激活的AhR通过COX2-TXA2通路增强血小板活性，这解释了ET患者为何具有更高的血栓形成风险。
在机制研究的基础上，团队构建了携带JAK2V617F突变的人源化ET小鼠模型，验证了靶向AhR的治疗潜力。实验显示，AhR抑制剂不仅能有效抑制血小板过度产生，还能降低血小板活化水平。在有效控制血小板数量的同时，AhR抑制剂不影响红细胞和中性粒细胞等髓系细胞，具有更好的安全性。
这一发现为ET的治疗开辟了新方向。随着多个AhR抑制剂已在肿瘤免疫领域进入临床试验阶段，其临床转化路径清晰可行。靶向AhR的治疗策略有望为JAK2V617F突变型ET患者带来更为精准有效的治疗选择。
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授和北京大学人民医院张晓辉教授为本文的共同通讯作者。中国医学科学院基础医学研究所的助理研究员周力和直博生吴冬晓是论文的共同第一作者。本研究受到了国家自然科学基金（82388201；82400175）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021；2024-I2M-ZD-006），国家重点研发计划（2022YFA1206000；2021YFC2500304）等项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250153
2025年10月15日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队与北京大学人民医院的张晓辉教授团队合作在《Journal of Experimental Medicine》上发表了题为“Heterozygous human JAK2V617F activates AhR to drive essential thrombocythemia and promote thrombosis”的研究论文，成功破解JAK2V617F突变既导致ET，又形成PV的分子机制。同时该研究入选了JEM举办的基于学术期刊的医学继续教育项目(Journal-Based Continued Medical Education activities, CME)。
该工作发现，在ET患者的MEP中JAK2V617F主要以杂合突变形式存在，JAK2V617F突变蛋白与正常JAK2蛋白形成异源二聚体，特异性激活STAT1-AhR-RUNX1信号轴，促使MEP向巨核细胞方向分化，导致血小板异常增多。而在PV患者的MEP中，JAK2V617F多为纯合突变，形成同源二聚体并激活STAT5信号，驱使MEP向红系分化。该机制完美解释了同一突变为何导致两种表型拮抗的疾病。此外，部分PV患者红细胞增多而血小板数量也增多，原因在于PV患者的MEP中虽以纯合突变为主，但仍混杂着杂合突变细胞。
这一精巧机制的发现源于团队对临床现象的深入观察。在研究晚期肿瘤患者血小板增多的过程中，团队发现患者血清中犬尿氨酸（Kyn）水平显著升高，并通过激活AhR-RUNX1信号促使MEP向巨核细胞分化（Nat Immunol. 2023;24:2042-52）。在ET患者中，JAK2V617F的突变导致JAK-STAT信号通路活化，而先前的研究表明IFN-γ可以通过激活JAK-STAT信号诱导产生Kyn的关键代谢酶IDO1上调表达（Cancer Cell. 2018;33:480-94）。基于这一发现，团队对JAK2V617F突变的ET和PV患者骨髓样本进行系统分析，证实了在ET患者中，突变的JAK2通过激活STAT1信号上调IDO1表达，促进内源性Kyn产生，进而激活AhR信号通路。此外，研究还发现激活的AhR通过COX2-TXA2通路增强血小板活性，这解释了ET患者为何具有更高的血栓形成风险。
在机制研究的基础上，团队构建了携带JAK2V617F突变的人源化ET小鼠模型，验证了靶向AhR的治疗潜力。实验显示，AhR抑制剂不仅能有效抑制血小板过度产生，还能降低血小板活化水平。在有效控制血小板数量的同时，AhR抑制剂不影响红细胞和中性粒细胞等髓系细胞，具有更好的安全性。
这一发现为ET的治疗开辟了新方向。随着多个AhR抑制剂已在肿瘤免疫领域进入临床试验阶段，其临床转化路径清晰可行。靶向AhR的治疗策略有望为JAK2V617F突变型ET患者带来更为精准有效的治疗选择。
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授和北京大学人民医院张晓辉教授为本文的共同通讯作者。中国医学科学院基础医学研究所的助理研究员周力和直博生吴冬晓是论文的共同第一作者。本研究受到了国家自然科学基金（82388201；82400175）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021；2024-I2M-ZD-006），国家重点研发计划（2022YFA1206000；2021YFC2500304）等项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250153