学术动态
王迪团队《Immunity》揭示GSDMD在小肠中塑造“营养吸收-宿主防御”平衡的新功能
作者：池哲勖 来源自：中国免疫学会 点击数：84 发布时间：2025-09-16
2025年7月24日，浙江大学王迪教授团队继《Science Immunology》（2022）、《Developmental Cell》（2022）和《Nature》（2024）三篇工作分别揭示了GSDMD在大肠黏液层调控、骨稳态维持、组织损伤修复中的重要功能后，再次在国际学术期刊《Immunity》杂志上在线发表题为“Gasdermin-D-mediated epithelial-immune circuit synchronizes nutrient absorption and host defense in the small intestine”的研究论文。该研究在GSDMD非焦亡功能领域再次取得重要突破，揭示小肠上皮中的GSDMD能够响应进食信号，介导刷状缘（brush border）的组装，从而决定小肠绒毛吸收与防御功能区在空间上的分布格局（zonation），并通过代谢-表观重编程机制，同时增强肠道屏障功能和调节局部免疫反应。
小肠不仅是机体维持所需营养物质的主要吸收部位，同样是外源病原体和毒素的潜在入侵门户。膳食成分在激活宿主小肠吸收机制的同时，也塑造了肠道屏障功能、维持着免疫稳态。然而，小肠如何将营养信号传递至免疫系统以维持适当的免疫应答，同时根据此信号进一步调整自身对于食物摄入的适应性，仍是亟待阐明的重要科学问题。不同于其介导细胞焦亡（pyroptosis）的经典作用，近年来Gasdermin D（GSDMD）在组织稳态维持中的功能受到了越来越多学者的关注，然而其在小肠中的功能仍有待探索。
研究人员首先探索并发现GSDMD在肠道中的表达模式具有时空特异性，其在营养吸收高度活跃的近端小肠肠细胞中表达水平更高，同时GSDMD表达水平在摄食的时间点也会明显上升。对缺失肠上皮GSDMD的小鼠肠道进行转录组测序分析后发现，相对于其他肠道区段，十二指肠发生了最为显著且独特的基因转录水平改变。进一步的研究结果显示，十二指肠中的GSDMD活化依赖于进食信号而非菌群信号。接着研究人员采用三边分析的策略（trilateral analysis），将在时间、空间表达上与GSDMD高度相关的基因，以及肠上皮GSDMD敲除后显著下调的基因进行了联合分析。结果显示GSDMD的表达与肠道脂质吸收、刷状缘组装以及免疫相关功能具有潜在的联系。随后，研究人员再通过多种实验证明，GSDMD可以通过介导钙离子依赖的刷状缘组装促进肠道脂质吸收功能。
由于肠细胞本身具兼具吸收和防御两种功能，研究人员进一步采用单细胞测序的方法剖析上皮GSDMD缺失后十二指肠功能的变化。首先研究人员通过已有标志基因为每一个肠细胞计算“空间评分”来指示其处于肠绒毛的位置，并将肠细胞分为“顶部”、“中部”、“底部”三群。结果显示，上皮GSDMD缺失后，更多肠细胞具有“底部”的防御特征，而“顶部”吸收型的肠细胞减少，且相应功能的空间区隔出现了显著变化。随后的单细胞分析以及流式细胞术分析揭示，缺失上皮GSDMD后，除了上皮细胞本身外，免疫细胞也发生了紊乱。其中上皮内γδ T淋巴细胞（γδ T-IELs）的比例和数量发生了显著改变。进一步的免疫荧光和透射电镜结果显示，依赖于γδ T-IELs维持的重要肠道结构上皮屏障的完整性明显受损。
在机制方面，研究人员通过单细胞数据分析以及ChIP-seq、类器官-γδ T-IELs共培养，并结合多种动物疾病模型，发现GSDMD缺失后上皮细胞内的代谢状态发生改变，并通过代谢-表观重编程，使上皮来源的关键细胞因子IL-15的表达水平降低，进而影响γδ T-IELs的存活，导致屏障功能的受损，宿主防御的减弱。在该环路的不同节点进行回补实验，可以很好地恢复下游表型。最后，研究人员还采用反复饥饿和低脂肪饮食模拟紊乱的进食方式以及不均衡的膳食营养，从不同角度揭示了GSDMD介导的上皮-免疫环路对于肠道稳态具有重要意义。
此项研究发现十二指肠GSDMD可以促进脂质吸收，介导代谢-表观重编程，通过上皮-免疫环路塑造吸收和防御平衡，揭示了一个将膳食信号传递到免疫反应并维持肠道稳态的全新机制，对精准饮食干预具有潜在指导意义。
浙江大学医学院王迪教授、浙江大学“平台百人”研究员池哲勖为本文通讯作者，俞钱舟博士和蒋丹露博士为本文共同第一作者。该工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助，并得到浙江大学冷冻电镜中心和浙江大学医学院公共技术平台的帮助和支持。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00309-7
小肠不仅是机体维持所需营养物质的主要吸收部位，同样是外源病原体和毒素的潜在入侵门户。膳食成分在激活宿主小肠吸收机制的同时，也塑造了肠道屏障功能、维持着免疫稳态。然而，小肠如何将营养信号传递至免疫系统以维持适当的免疫应答，同时根据此信号进一步调整自身对于食物摄入的适应性，仍是亟待阐明的重要科学问题。不同于其介导细胞焦亡（pyroptosis）的经典作用，近年来Gasdermin D（GSDMD）在组织稳态维持中的功能受到了越来越多学者的关注，然而其在小肠中的功能仍有待探索。
研究人员首先探索并发现GSDMD在肠道中的表达模式具有时空特异性，其在营养吸收高度活跃的近端小肠肠细胞中表达水平更高，同时GSDMD表达水平在摄食的时间点也会明显上升。对缺失肠上皮GSDMD的小鼠肠道进行转录组测序分析后发现，相对于其他肠道区段，十二指肠发生了最为显著且独特的基因转录水平改变。进一步的研究结果显示，十二指肠中的GSDMD活化依赖于进食信号而非菌群信号。接着研究人员采用三边分析的策略（trilateral analysis），将在时间、空间表达上与GSDMD高度相关的基因，以及肠上皮GSDMD敲除后显著下调的基因进行了联合分析。结果显示GSDMD的表达与肠道脂质吸收、刷状缘组装以及免疫相关功能具有潜在的联系。随后，研究人员再通过多种实验证明，GSDMD可以通过介导钙离子依赖的刷状缘组装促进肠道脂质吸收功能。
由于肠细胞本身具兼具吸收和防御两种功能，研究人员进一步采用单细胞测序的方法剖析上皮GSDMD缺失后十二指肠功能的变化。首先研究人员通过已有标志基因为每一个肠细胞计算“空间评分”来指示其处于肠绒毛的位置，并将肠细胞分为“顶部”、“中部”、“底部”三群。结果显示，上皮GSDMD缺失后，更多肠细胞具有“底部”的防御特征，而“顶部”吸收型的肠细胞减少，且相应功能的空间区隔出现了显著变化。随后的单细胞分析以及流式细胞术分析揭示，缺失上皮GSDMD后，除了上皮细胞本身外，免疫细胞也发生了紊乱。其中上皮内γδ T淋巴细胞（γδ T-IELs）的比例和数量发生了显著改变。进一步的免疫荧光和透射电镜结果显示，依赖于γδ T-IELs维持的重要肠道结构上皮屏障的完整性明显受损。
在机制方面，研究人员通过单细胞数据分析以及ChIP-seq、类器官-γδ T-IELs共培养，并结合多种动物疾病模型，发现GSDMD缺失后上皮细胞内的代谢状态发生改变，并通过代谢-表观重编程，使上皮来源的关键细胞因子IL-15的表达水平降低，进而影响γδ T-IELs的存活，导致屏障功能的受损，宿主防御的减弱。在该环路的不同节点进行回补实验，可以很好地恢复下游表型。最后，研究人员还采用反复饥饿和低脂肪饮食模拟紊乱的进食方式以及不均衡的膳食营养，从不同角度揭示了GSDMD介导的上皮-免疫环路对于肠道稳态具有重要意义。
此项研究发现十二指肠GSDMD可以促进脂质吸收，介导代谢-表观重编程，通过上皮-免疫环路塑造吸收和防御平衡，揭示了一个将膳食信号传递到免疫反应并维持肠道稳态的全新机制，对精准饮食干预具有潜在指导意义。
浙江大学医学院王迪教授、浙江大学“平台百人”研究员池哲勖为本文通讯作者，俞钱舟博士和蒋丹露博士为本文共同第一作者。该工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助，并得到浙江大学冷冻电镜中心和浙江大学医学院公共技术平台的帮助和支持。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00309-7
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