学术动态
卢伟强/刘明耀团队揭示乳酸受体调控肿瘤免疫新机制
作者：卢伟强 来源自：中国免疫学会 点击数：1001 发布时间：2025-03-20
代谢重编程是恶性肿瘤的重要生物学特征。Warburg效应是肿瘤代谢领域的一个突破性发现，即肿瘤细胞在充足氧气的条件下，仍主要通过糖酵解途径代谢葡萄糖，并将产生的丙酮酸大量转化为乳酸。在该过程中，肿瘤细胞为了缓解还原性压力，会将过剩的糖酵解产物乳酸分泌到胞外，从而导致乳酸在肿瘤微环境中堆积。研究发现，乳酸堆积会深刻影响肿瘤微环境中免疫细胞的组成以及功能，帮助肿瘤细胞逃避自然免疫和治疗介导的抗肿瘤免疫反应，驱动肿瘤进展和耐药，然而其调控机制仍不明确。
作者通过整合临床生物信息学，发现乳酸特异性受体HCAR1在结直肠癌中高表达，且与患者不良预后显著相关。肠上皮细胞特异性敲除HCAR1可大大减少肿瘤中髓源性抑制细胞亚群（CCR2+ PMN-MDSCs）的含量，促进抗肿瘤免疫反应。通过化学邻近标记技术，发现支架蛋白14-3-3能够结合HCAR1并且激活下游的STAT3，活化的STAT3进入细胞核转录激活趋化因子CCL2和CCL7，最终招募CCR2+ PMN-MDSCs进入肿瘤。作者还发现，小鼠和人类肿瘤中的CCR2+ PMN-MDSCs可显著抑制T细胞的活化，是一类具有强效免疫抑制活性的髓系细胞亚群。
目前尚未有HCAR1拮抗剂报道。申请人利用虚拟筛选，发现已上市药物利血平是潜在的HCAR1拮抗剂。利血平显著抑制乳酸诱导的HCAR1活化，减少CCR2+ PMN-MDSCs募集，增强抗肿瘤免疫反应。单细胞测序表明，利血平可有效增加肿瘤组织中早期激活、效应记忆以及前体耗竭等功能性CD8+ T细胞亚群的含量。
综上，作者聚焦乳酸的信号分子属性，揭示了乳酸通过激活HCAR1驱动结直肠癌免疫逃逸的新功能，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点，为肿瘤免疫治疗提供了潜在靶点（Nature Immunology 2025, 26(3):391-403）。
同期的Nature Immunology Research Briefing发文推荐了该最新研究成果。西班牙国家癌症研究中心免疫学教授Maria Casanova-Acebes认为，“该研究报道了乳酸信号背后的免疫抑制机理”，Nature Immunology资深编辑Ioana Staicu评论，“该研究提升了我们对乳酸免疫抑制作用的认知”（Nature Immunology 2025, 26(3):347-348）。
华东师范大学生命科学学院何佳成博士后、柴晓蕾博士和张乾森青年研究员以及复旦大学附属上海市第五人民医院王洋主任医师为本文共同第一作者。华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员和刘明耀教授为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02068-5
作者通过整合临床生物信息学，发现乳酸特异性受体HCAR1在结直肠癌中高表达，且与患者不良预后显著相关。肠上皮细胞特异性敲除HCAR1可大大减少肿瘤中髓源性抑制细胞亚群（CCR2+ PMN-MDSCs）的含量，促进抗肿瘤免疫反应。通过化学邻近标记技术，发现支架蛋白14-3-3能够结合HCAR1并且激活下游的STAT3，活化的STAT3进入细胞核转录激活趋化因子CCL2和CCL7，最终招募CCR2+ PMN-MDSCs进入肿瘤。作者还发现，小鼠和人类肿瘤中的CCR2+ PMN-MDSCs可显著抑制T细胞的活化，是一类具有强效免疫抑制活性的髓系细胞亚群。
目前尚未有HCAR1拮抗剂报道。申请人利用虚拟筛选，发现已上市药物利血平是潜在的HCAR1拮抗剂。利血平显著抑制乳酸诱导的HCAR1活化，减少CCR2+ PMN-MDSCs募集，增强抗肿瘤免疫反应。单细胞测序表明，利血平可有效增加肿瘤组织中早期激活、效应记忆以及前体耗竭等功能性CD8+ T细胞亚群的含量。
综上，作者聚焦乳酸的信号分子属性，揭示了乳酸通过激活HCAR1驱动结直肠癌免疫逃逸的新功能，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点，为肿瘤免疫治疗提供了潜在靶点（Nature Immunology 2025, 26(3):391-403）。
同期的Nature Immunology Research Briefing发文推荐了该最新研究成果。西班牙国家癌症研究中心免疫学教授Maria Casanova-Acebes认为，“该研究报道了乳酸信号背后的免疫抑制机理”，Nature Immunology资深编辑Ioana Staicu评论，“该研究提升了我们对乳酸免疫抑制作用的认知”（Nature Immunology 2025, 26(3):347-348）。
华东师范大学生命科学学院何佳成博士后、柴晓蕾博士和张乾森青年研究员以及复旦大学附属上海市第五人民医院王洋主任医师为本文共同第一作者。华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员和刘明耀教授为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02068-5