学术动态
于肖飞团队揭示IL-22介导的“肠-脑-轴”可减轻精神压力对机体的影响
作者：于肖飞 来源自：中国免疫学会 点击数：453 发布时间：2025-01-21
精神压力是心理疾病发生的重要风险因素。机体对精神压力的应答由神经系统和外周器官协同完成，该过程的失衡可导致心理疾病发生。大量文献表明，压力相关精神疾病常伴随机体免疫系统的激活，因此长期以来认为免疫激活促进压力相关精神疾病的发生。但是鉴于压力应答过程的免疫激活在动物中的保守性，其是否能够提高机体对压力的适应性尚不清楚。
2025年1月14日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室于肖飞团队在国际免疫学顶刊《Immunity》上发表了题为“Elevated IL-22 as a result of stress-induced gut leakage suppresses septal neuron activation to ameliorate anxiety-like behavior”的研究论文。该研究发现在压力诱导的免疫激活的早期阶段，肠道中的TH17发生扩增并产生白细胞介素22（IL-22）；IL-22可通过直接抑制脑隔区（Septal area）神经元的激活而抑制压力诱导的小鼠焦虑行为，从而揭示压力诱导的免疫激活可通过IL-22介导的“肠-脑”轴提高机体对精神压力的抵抗，而不仅仅是传统认为的病理代价。
为研究免疫激活在机体压力应答中的作用，团队设计使用了每天30分钟、连续3天的低强度束缚压力小鼠模型，发现其能够增加肠道通透性和免疫因子IL-22的产生，并伴随IL1β-依赖性的IL-22+ TH17细胞的扩增。为研究IL-22在机体压力应答中的可能作用，团队对IL-22缺陷的Il22-/-小鼠、外源IL-22注射小鼠、Tcrb-/-（IL-22高表达）小鼠和抗生素处理（肠道菌群清除及IL-22低表达）小鼠进行压力处理，发现IL-22能够显著降低小鼠的焦虑行为，提示IL-22可提高机体对精神压力的适应性。这一发现也在小鼠避水压力模型中得到验证。
为探究IL-22抑制小鼠焦虑行为的神经机制，团队通过iDISCO全脑成像研究压力诱导的神经细胞激活，发现IL-22可降低脑隔区神经细胞的激活，且脑隔区在压力条件下更易发生血脑屏障破损和IL-22进入。为阐明IL-22是否直接调控神经细胞活性，团队通过FISH和单细胞核测序发现神经脑隔区神经细胞表达IL-22受体亚基Il22ra1和Il10rb，并证实IL-22可激活脑隔区神经细胞中的JAK-STAT3通路并抑制脑隔区神经细胞的电生理活性。为研究脑隔区神经细胞中IL-22信号通路在机体压力应答中的作用，团队利用AAV特异性敲除脑隔区区神经细胞中的Il22ra1，发现Il22ra1缺失显著增加压力诱导的焦虑行为。
为进一步阐明该发现的临床意义，团队比较了抑郁症患者和健康对照人群的外周血中的IL-22水平，发现抑郁症患者的IL-22水平显著低于健康对照组，且抑郁等级评分越高的患者、或抑郁伴有焦虑的患者，其IL-22水平更低。因此，团队慢性束缚压力诱导小鼠抑郁行为并同时给予外源IL-22处理，发现IL-22可显著改善小鼠的抑郁行为，提示IL-22可能是抑郁症干预的潜在靶点。
总之，该项研究发现精神压力诱导的免疫激活促进IL-22的产生，而IL-22可抑制脑隔区神经元激活，从而降低小鼠的焦虑行为，揭示了压力诱导的免疫激活能够提高机体对压力的适应性，提示机体免疫系统或可对精神损伤进行防御，也为靶向IL-22介导的“肠-脑”轴治疗压力相关精神疾病提供了理论支持。《Immunity》为本项研究配发专文评述，《Nature Reviews Immunology》 也进行了高光评荐。
复旦大学生命科学学院于肖飞研究员为最后通讯作者，重庆医科大学周新雨教授和美国霍华德•休斯医学研究所Anoj Ilanges研究员为共同通讯作者。复旦大学生命科学学院博士生夏梦雨、博士后卢俊梅、硕士生兰甲宾为本文共同第一作者。该项工作还受到复旦大学鲁伯埙教授和上海科技大学沈伟教授的大力支持。
课题组简介
复旦大学生命科学学院于肖飞实验室聚焦于肠道中继的生理调控，主要以整合生物学的视角，研究肠道对微环境应答所产生的“中继”信号（免疫因子等）对机体远端器官的生理调控效应，相关工作发表于Immunity（2025）、Nature Metabolism（2024）及 J Exp Med（2024）。实验室长期欢迎免疫学或神经生物学方向的博士后和研究生。实验室详情请见www.xyulab.org。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00523-5
2025年1月14日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室于肖飞团队在国际免疫学顶刊《Immunity》上发表了题为“Elevated IL-22 as a result of stress-induced gut leakage suppresses septal neuron activation to ameliorate anxiety-like behavior”的研究论文。该研究发现在压力诱导的免疫激活的早期阶段，肠道中的TH17发生扩增并产生白细胞介素22（IL-22）；IL-22可通过直接抑制脑隔区（Septal area）神经元的激活而抑制压力诱导的小鼠焦虑行为，从而揭示压力诱导的免疫激活可通过IL-22介导的“肠-脑”轴提高机体对精神压力的抵抗，而不仅仅是传统认为的病理代价。
为研究免疫激活在机体压力应答中的作用，团队设计使用了每天30分钟、连续3天的低强度束缚压力小鼠模型，发现其能够增加肠道通透性和免疫因子IL-22的产生，并伴随IL1β-依赖性的IL-22+ TH17细胞的扩增。为研究IL-22在机体压力应答中的可能作用，团队对IL-22缺陷的Il22-/-小鼠、外源IL-22注射小鼠、Tcrb-/-（IL-22高表达）小鼠和抗生素处理（肠道菌群清除及IL-22低表达）小鼠进行压力处理，发现IL-22能够显著降低小鼠的焦虑行为，提示IL-22可提高机体对精神压力的适应性。这一发现也在小鼠避水压力模型中得到验证。
为探究IL-22抑制小鼠焦虑行为的神经机制，团队通过iDISCO全脑成像研究压力诱导的神经细胞激活，发现IL-22可降低脑隔区神经细胞的激活，且脑隔区在压力条件下更易发生血脑屏障破损和IL-22进入。为阐明IL-22是否直接调控神经细胞活性，团队通过FISH和单细胞核测序发现神经脑隔区神经细胞表达IL-22受体亚基Il22ra1和Il10rb，并证实IL-22可激活脑隔区神经细胞中的JAK-STAT3通路并抑制脑隔区神经细胞的电生理活性。为研究脑隔区神经细胞中IL-22信号通路在机体压力应答中的作用，团队利用AAV特异性敲除脑隔区区神经细胞中的Il22ra1，发现Il22ra1缺失显著增加压力诱导的焦虑行为。
为进一步阐明该发现的临床意义，团队比较了抑郁症患者和健康对照人群的外周血中的IL-22水平，发现抑郁症患者的IL-22水平显著低于健康对照组，且抑郁等级评分越高的患者、或抑郁伴有焦虑的患者，其IL-22水平更低。因此，团队慢性束缚压力诱导小鼠抑郁行为并同时给予外源IL-22处理，发现IL-22可显著改善小鼠的抑郁行为，提示IL-22可能是抑郁症干预的潜在靶点。
总之，该项研究发现精神压力诱导的免疫激活促进IL-22的产生，而IL-22可抑制脑隔区神经元激活，从而降低小鼠的焦虑行为，揭示了压力诱导的免疫激活能够提高机体对压力的适应性，提示机体免疫系统或可对精神损伤进行防御，也为靶向IL-22介导的“肠-脑”轴治疗压力相关精神疾病提供了理论支持。《Immunity》为本项研究配发专文评述，《Nature Reviews Immunology》 也进行了高光评荐。
复旦大学生命科学学院于肖飞研究员为最后通讯作者，重庆医科大学周新雨教授和美国霍华德•休斯医学研究所Anoj Ilanges研究员为共同通讯作者。复旦大学生命科学学院博士生夏梦雨、博士后卢俊梅、硕士生兰甲宾为本文共同第一作者。该项工作还受到复旦大学鲁伯埙教授和上海科技大学沈伟教授的大力支持。
课题组简介
复旦大学生命科学学院于肖飞实验室聚焦于肠道中继的生理调控，主要以整合生物学的视角，研究肠道对微环境应答所产生的“中继”信号（免疫因子等）对机体远端器官的生理调控效应，相关工作发表于Immunity（2025）、Nature Metabolism（2024）及 J Exp Med（2024）。实验室长期欢迎免疫学或神经生物学方向的博士后和研究生。实验室详情请见www.xyulab.org。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00523-5