学术动态
张惠媛和胡洪波团队揭示靶向HIF2α开辟哮喘精准治疗新途径
作者：张惠媛 来源自：中国免疫学会 点击数：307 发布时间：2024-12-19
哮喘作为一种主要由异常活化的T辅助2型细胞（Th2）引起的II型超敏反应性疾病，已困扰全球超过3亿人，特别是在发达地区，其发病率呈逐年上升趋势。尽管目前的治疗方法如支气管扩张剂和糖皮质激素能够有效缓解症状，但仍无法根治疾病，且部分重症患者表现出对这些药物的耐药性，导致疾病的反复发作。更为棘手的是，现有的细胞因子单抗疗法效果有限，且易出现反复。因此，精准靶向哮喘病理反应的核心细胞——致病性Th2细胞，已成为当前研究的热点与挑战。
2024年11月27日，四川大学免疫与血液研究院的张惠媛教授、胡洪波研究员团队联合陆军军医大学的刘新东教授，在国际顶级期刊《Immunity》上发表了题为“Hypoxia-inducible factor 2α promotes pathogenic polarization of stem-like Th2 cells via modulation of phospholipid metabolism”的研究论文。该研究揭示了缺氧诱导因子HIF2α在人类和小鼠致病性Th2细胞中具有特异性高表达，且通过调控磷脂代谢，促进干性样Th2细胞向致病性Th2细胞的分化。此发现为哮喘的精准治疗提供了新的分子靶点，开启了靶向HIF2α的全新治疗策略。
研究表明，HIF2α在Th2细胞分化和功能中起着至关重要的作用。通过在小鼠模型中进行T细胞特异性敲除HIF2α，研究人员发现，缺失HIF2α会显著抑制Th2细胞的分化，并显著改善小鼠的哮喘症状，减少肺部炎症反应。更为关键的是，HIF2α与GATA3协同作用，调控磷脂代谢，从而激活PI3K-AKT信号通路，促进致病性Th2细胞的分化。这个机制的揭示为哮喘的免疫病理学研究提供了全新的视角，也为靶向Th2细胞的精准治疗提供了理论依据。
研究还进一步表明，HIF2α的小分子抑制剂PT-2385在哮喘治疗中展现了显著的效果。该抑制剂能够特异性地抑制Th2细胞的分化，并有效缓解小鼠模型中的哮喘症状，包括减少嗜酸性粒细胞的比例和降低Th2细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子。这一发现为靶向HIF2α的治疗策略提供了新的思路，并且为哮喘患者带来了更多的治疗希望。
该研究为哮喘治疗开辟了新的方向，HIF2α不仅作为Th2细胞分化的重要调控因子，同时也是II型免疫疾病的一个潜在靶标。研究团队表示，未来将进一步探索HIF2α抑制剂在临床中的应用，以期通过靶向这一关键分子，改善哮喘患者的治疗效果，减少药物耐药性，提升临床疗效。
四川大学免疫与血液研究院的张惠媛教授、胡洪波研究员，陆军军医大学的刘新东教授为该论文的通讯作者。该研究得到了四川大学免疫与血液研究院、华西医院、徐州医科大学等单位的大力支持，上海交通大学、陆军军医大学和重庆医科大学的专家也为此研究提供了重要的材料和小鼠模型。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00496-5
2024年11月27日，四川大学免疫与血液研究院的张惠媛教授、胡洪波研究员团队联合陆军军医大学的刘新东教授，在国际顶级期刊《Immunity》上发表了题为“Hypoxia-inducible factor 2α promotes pathogenic polarization of stem-like Th2 cells via modulation of phospholipid metabolism”的研究论文。该研究揭示了缺氧诱导因子HIF2α在人类和小鼠致病性Th2细胞中具有特异性高表达，且通过调控磷脂代谢，促进干性样Th2细胞向致病性Th2细胞的分化。此发现为哮喘的精准治疗提供了新的分子靶点，开启了靶向HIF2α的全新治疗策略。
研究表明，HIF2α在Th2细胞分化和功能中起着至关重要的作用。通过在小鼠模型中进行T细胞特异性敲除HIF2α，研究人员发现，缺失HIF2α会显著抑制Th2细胞的分化，并显著改善小鼠的哮喘症状，减少肺部炎症反应。更为关键的是，HIF2α与GATA3协同作用，调控磷脂代谢，从而激活PI3K-AKT信号通路，促进致病性Th2细胞的分化。这个机制的揭示为哮喘的免疫病理学研究提供了全新的视角，也为靶向Th2细胞的精准治疗提供了理论依据。
研究还进一步表明，HIF2α的小分子抑制剂PT-2385在哮喘治疗中展现了显著的效果。该抑制剂能够特异性地抑制Th2细胞的分化，并有效缓解小鼠模型中的哮喘症状，包括减少嗜酸性粒细胞的比例和降低Th2细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子。这一发现为靶向HIF2α的治疗策略提供了新的思路，并且为哮喘患者带来了更多的治疗希望。
该研究为哮喘治疗开辟了新的方向，HIF2α不仅作为Th2细胞分化的重要调控因子，同时也是II型免疫疾病的一个潜在靶标。研究团队表示，未来将进一步探索HIF2α抑制剂在临床中的应用，以期通过靶向这一关键分子，改善哮喘患者的治疗效果，减少药物耐药性，提升临床疗效。
HIF2α通过调控磷脂代谢促进致病性Th2分化的机制模式图
四川大学免疫与血液研究院的张惠媛教授、胡洪波研究员，陆军军医大学的刘新东教授为该论文的通讯作者。该研究得到了四川大学免疫与血液研究院、华西医院、徐州医科大学等单位的大力支持，上海交通大学、陆军军医大学和重庆医科大学的专家也为此研究提供了重要的材料和小鼠模型。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00496-5