学术动态
中山大学苏士成团队揭示脉络丛肥大细胞驱动肿瘤相关脑积水新机制
作者：苏士成 来源自：中国免疫学会 点击数：5058 发布时间：2024-02-29
2023年12月21日，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成课题组于Cell杂志发表题为“Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus”的研究论文。研究成果揭示了定位于脉络丛的脉络丛肥大细胞（Choroid plexus mast cell, CPMC）可通过分泌类胰蛋白酶破坏脉络丛上皮细胞纤毛结构，从而促进脑脊液分泌、驱动肿瘤相关脑积水。这一研究有助我们进一步加深对中枢神经系统定植免疫细胞的认识。
流行病学研究表明，癌症患者脑转移发病率逐年上升，但预后改善缓慢。颅内高压是脑肿瘤患者死亡的主要原因之一。肿瘤相关脑积水作为一种常见且致命的脑转移并发症，可显著增加颅内压，严重危害了肿瘤患者的生存质量和预后。然而，目前缺乏有效的药物治疗，一个重要原因是目前缺乏肿瘤相关脑积水的动物研究模型。
苏士成课题组首先围绕交通性肿瘤相关脑积水的动物模型展开研究。研究人员通过体内反复迭代筛选具有脑室扩大表型的肿瘤细胞，成功构建了小鼠的交通性肿瘤相关脑积水模型。使用这种细胞造模的小鼠表现出明显的脑室增大，同时出现视盘水肿、颅内压增高、神经功能障碍及生存时间变短。进一步探究脑积水成因，发现脑脊液分泌速率增加是这种模型出现交通性脑积水的主要原因。
研究人员进一步利用单细胞核RNA测序和空间转录组测序，发现在具有交通性肿瘤相关脑积水的小鼠中，定位于脉络丛的肥大细胞丰度明显上升。更有意思的是，单细胞核RNA测序和流式检测发现脉络丛肥大细胞并不表达IgE受体，而IgE介导的肥大细胞激活在肺、腹膜等其他器官中发挥重要功能。提示脉络丛肥大细胞与其他器官的肥大细胞的来源、表型和作用机制并不一样。
研究人员通过脉络丛3D成像、免疫荧光、流式等多种技术验证了脉络丛肥大细胞在肿瘤相关脑积水中明显增多，并通过肥大细胞缺陷鼠（Sash）确定了肥大细胞参与交通性肿瘤相关脑积水的疾病进程。脉络丛上皮细胞具有纤毛，纤毛的缺失与严重的脑积水相关。通过颅内特异性肥大细胞类胰蛋白酶敲除鼠，研究人员发现脉络丛肥大细胞分泌的类胰蛋白酶能够与脉络丛上皮细胞上的受体proteinase-activated receptor 2（PAR2）结合，降低纤毛转录因子forkhead box J1（FoxJ1）的表达，破坏脉络丛上皮细胞的纤毛，增加脑脊液分泌从而引起交通性肿瘤相关脑积水。
同时，研究人员也在人类脉络丛标本中发现了表达类胰蛋白酶的肥大细胞，并且发现交通性肿瘤相关脑积水患者的脑积水严重程度与其脑脊液中类胰蛋白酶的含量具有相关性。为了寻找潜在的治疗手段，研究人员引入了一种特异性的类胰蛋白酶抑制剂，BMS-262084，其在小鼠体内模型和人脉络丛类器官体外模型中均表现出良好的治疗效果，有效逆转脉络丛上皮细胞纤毛的破坏，缓解动物的脑积水症状并改善生存。
总之，本研究首次揭示了脉络丛这一特殊“神经免疫生态位”定植肥大细胞的功能，并提出针对交通性肿瘤相关脑积水的全新治疗思路。
文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01182-0
流行病学研究表明，癌症患者脑转移发病率逐年上升，但预后改善缓慢。颅内高压是脑肿瘤患者死亡的主要原因之一。肿瘤相关脑积水作为一种常见且致命的脑转移并发症，可显著增加颅内压，严重危害了肿瘤患者的生存质量和预后。然而，目前缺乏有效的药物治疗，一个重要原因是目前缺乏肿瘤相关脑积水的动物研究模型。
苏士成课题组首先围绕交通性肿瘤相关脑积水的动物模型展开研究。研究人员通过体内反复迭代筛选具有脑室扩大表型的肿瘤细胞，成功构建了小鼠的交通性肿瘤相关脑积水模型。使用这种细胞造模的小鼠表现出明显的脑室增大，同时出现视盘水肿、颅内压增高、神经功能障碍及生存时间变短。进一步探究脑积水成因，发现脑脊液分泌速率增加是这种模型出现交通性脑积水的主要原因。
研究人员进一步利用单细胞核RNA测序和空间转录组测序，发现在具有交通性肿瘤相关脑积水的小鼠中，定位于脉络丛的肥大细胞丰度明显上升。更有意思的是，单细胞核RNA测序和流式检测发现脉络丛肥大细胞并不表达IgE受体，而IgE介导的肥大细胞激活在肺、腹膜等其他器官中发挥重要功能。提示脉络丛肥大细胞与其他器官的肥大细胞的来源、表型和作用机制并不一样。
研究人员通过脉络丛3D成像、免疫荧光、流式等多种技术验证了脉络丛肥大细胞在肿瘤相关脑积水中明显增多，并通过肥大细胞缺陷鼠（Sash）确定了肥大细胞参与交通性肿瘤相关脑积水的疾病进程。脉络丛上皮细胞具有纤毛，纤毛的缺失与严重的脑积水相关。通过颅内特异性肥大细胞类胰蛋白酶敲除鼠，研究人员发现脉络丛肥大细胞分泌的类胰蛋白酶能够与脉络丛上皮细胞上的受体proteinase-activated receptor 2（PAR2）结合，降低纤毛转录因子forkhead box J1（FoxJ1）的表达，破坏脉络丛上皮细胞的纤毛，增加脑脊液分泌从而引起交通性肿瘤相关脑积水。
同时，研究人员也在人类脉络丛标本中发现了表达类胰蛋白酶的肥大细胞，并且发现交通性肿瘤相关脑积水患者的脑积水严重程度与其脑脊液中类胰蛋白酶的含量具有相关性。为了寻找潜在的治疗手段，研究人员引入了一种特异性的类胰蛋白酶抑制剂，BMS-262084，其在小鼠体内模型和人脉络丛类器官体外模型中均表现出良好的治疗效果，有效逆转脉络丛上皮细胞纤毛的破坏，缓解动物的脑积水症状并改善生存。
总之，本研究首次揭示了脉络丛这一特殊“神经免疫生态位”定植肥大细胞的功能，并提出针对交通性肿瘤相关脑积水的全新治疗思路。
文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01182-0