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徐强团队揭示IL-17受体信号自激活促进自身免疫性疾病进展新机制

作者:徐强    来源自:中国免疫学会    点击数:8974   发布时间:2023-10-24
       IL-17是一种主要由Th17细胞产生的关键促炎细胞因子,在多种自身免疫性疾病患者中高表达,包括银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎和多发性硬化症等,并与这些疾病的发生发展密切相关。目前临床治疗主要采用抗体类疗法直接靶向IL-17或其受体IL-17R阻断其信号转导。然而,除银屑病等少数疾病外,该疗法在多种IL-17相关疾病的临床试验中因无效甚至加重疾病而宣告失败或被迫中止。这些与其发病机理相矛盾的现象原因未明,不仅极大地限制了抗IL-17疗法在相关疾病中的应用前景,也提示IL-17信号中可能存在未知的分子事件。
       2023年9月12日南京大学徐强教授研究团队在Immunity杂志上以research article形式发表题为“An autonomous activation of interleukin-17 receptor signaling sustains inflammation and promotes disease progression”的研究论文。该工作发现表达IL-17R的组织细胞中IL-17信号存在一种由IL-17R-Act1-SHP2复合物介导的自激活机制,即无需IL-17A刺激IL-17R信号可自行激活并转导,加速和维持炎症的长期持续,并使抗IL-17疗法失效。

       本研究中,研究人员首先发现磷酸酶SHP2在多种自身免疫性疾病的病灶组织、相关动物模型和IL-17A刺激的细胞上高表达。令人意外的是,高表达SHP2后,无IL-17A刺激时细胞内IL-17R信号依然存在,但抗IL-17A单抗GR1501和Cosentyx对IL-17A信号的抑制作用则完全消失。另外,在小鼠胶原关节炎模型中,抗IL-17A抗体的改善作用在SHP2表达升高后几乎消失。同时,星形胶质细胞特异性诱导敲除SHP2小鼠EAE发病延迟,且疾病严重程度降低,脊髓组织中CCL2、CXCL1和CXCL2等显著减少,表明SHP2对IL-17信号的增强和维持至关重要。随后团队通过多种实验证实,SHP2可以和IL-17通路重要接头蛋白Act1相互作用,并且占据了TRAF5所结合的Act1的TRAF结构域,形成IL-17R-Act1-SHP2复合物,从而介导IL-17R信号的自激活。进一步发现,这种自激活依赖于SHP2的酶活,而SHP2发挥磷酸酶作用的底物是Act1。随后研究人员发现抗类风湿性关节炎药物艾拉莫德可以直接竞争结合Act1的TRAF结构域,分别阻断Act1与TRAF5和SHP2的相互作用,从而实现对基础IL-17信号和持续IL-17R信号转导的双重抑制。其在阻止疾病进展方面与抗IL-17抗体有着截然不同的表现,在上述抗IL-17抗体给药无效的时间段给予艾拉莫德仍显著抑制小鼠胶原关节炎进展。
       该研究首次回答了长期以来IL-17炎症为什么会走向慢性化的问题,解释了抗IL-17疗法对于相关疾病的临床试验为什么屡遭失败的原因,还展示了靶向该自激活机制的应用前景。类似这样的“后门”机制也可能存在于其他炎症信号通路中,可望为慢性炎症性疾病的治疗开辟新的途径。
       南京大学生命科学学院特任副研究员罗琼为该论文的第一作者和共同通讯作者,南京大学生命科学学院徐强教授为主要通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目等的资助。

       文章链接:https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00269-8

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