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厦门大学陈小芬/钟力团队发现改善AD记忆障碍新策略

作者:陈小芬    来源自:中国免疫学会    点击数:9650   发布时间:2023-08-23
       神经突触修剪和消除是中枢神经系统发育和功能塑造的重要过程,涉及到多种细胞和分子的相互作用,其中包括小胶质细胞和补体系统的参与。小胶质细胞作为大脑中主要的免疫细胞对突触进行重塑:在发育阶段消除功能弱的突触形成正确的神经环路,在病理状态下小胶质细胞异常吞噬突触引起认知功能障碍。TREM2是属于免疫球蛋白超家族的跨膜受体,在中枢神经系统中其特异性表达于小胶质细胞。TREM2编码区的R47H突变增加罹患阿尔茨海默病(AD)的风险高达4.5倍,因此TREM2已被确认为AD的最强免疫特异性遗传风险因素之一。
       TREM2能够结合apoE、Aβ、galectin-3、TDP-43等多种配体,在小胶质细胞存活、增殖、吞噬、迁移以及炎症反应等功能维持中发挥重要作用。进一步的研究表明,TREM2在发育早期的突触修剪过程中发挥重要的调节作用,TREM2的突变或功能缺失会导致神经突触修剪异常,进而影响正常的神经回路形成。突触丢失是AD早期的一个重要病理特征,与认知功能损害的严重程度密切相关。在AD动物模型的研究中发现,小胶质细胞和补体通路在AD脑中被异常激活,导致小胶质细胞对神经突触过度修剪进而造成突触丢失。尽管TREM2参与早期发育阶段小胶质细胞介导的突触修剪已被报道,但TREM2在AD背景下是否以及如何调节小胶质细胞介导的突触消除仍不清楚。
       2023年7月12日,厦门大学陈小芬教授和钟力副教授团队在Immunity上在线发表题为“TREM2 receptor protects against complement-mediated synaptic loss by binding to complement C1q during neurodegeneration”的研究论文。该研究发现,小胶质细胞中的TREM2受体可以通过结合补体蛋白C1q进而抑制AD大脑中的补体激活和补体介导的突触丢失,为理解TREM2在AD中的保护作用提供了新机制见解。


       该团队首先利用亲和纯化质谱分析技术探寻新的TREM2相互作用蛋白,发现TREM2的胞外结构域能够高亲和力地结合经典补体途径的起始因子C1q。然而,C1q并非作为TREM2的经典配体,其结合并无法诱导和激活TREM2受体的下游信号传导。研究人员通过补体介导的细胞毒试验和末端补体复合物的含量测定,发现TREM2通过高亲和力结合C1q从而抑制经典补体级联通路的激活。为进一步研究TREM2和C1q在AD脑中的相互作用,研究人员还通过Proximity Ligation Assay 技术,发现了TREM2-C1q蛋白复合物存在于AD患者死后的脑组织中,并且这种复合物的数量与补体蛋白C3的沉积水平呈显著的负相关,而与大脑中的突触蛋白水平呈显著的正相关。这些数据表明TREM2-C1q复合物的形成可能在AD的发病机制中发挥保护作用。随后,为了阐明TREM2与C1q相互作用参与AD病理发生发展的潜在机制,研究人员利用Trem2基因缺失的AD小鼠模型开展研究。在AD病理的早期,Trem2基因缺失并不影响AD病理蛋白的沉积水平以及小胶质细胞的形态和数目。然而,Trem2缺失的AD小鼠脑内补体的激活明显加剧,小胶质细胞吞噬突触增多,突触的丢失显著加剧,表明TREM2参与AD病理下补体介导的突触丢失。最后,研究团队鉴定出TREM2蛋白中介导其与C1q结合的关键氨基酸序列(TREM2-41mer),在淀粉样病变和tau蛋白病变两种AD小鼠模型(5xFAD和PS19)中,通过脑立体定位注射或尾静脉注射TREM2-41mer短肽,发现其显著抑制AD小鼠脑内的补体活性,减少小胶质细胞对突触的吞噬和消除,最终改善AD小鼠的神经突触可塑性和学习记忆能力。
       综上所述,该研究揭示了TREM2作为一种新型的补体抑制剂,通过高亲和力地结合补体起始因子C1q从而阻断补体通路的激活,减少补体介导的小胶质细胞对突触的吞噬和消除,最终在AD病理环境中参与神经突触稳态的维持。这些研究结果揭示了AD重要风险基因TREM2在神经退行性变过程中限制补体介导的突触消除的关键作用,为理解TREM2对抗AD发病机制的保护作用提供了新的机制见解,并为开发新的AD治疗策略提供了新思路。
       厦门大学医学院神经科学研究所陈小芬教授和钟力副教授为本论文通讯作者,钟力副教授、博士后盛璇、博士生王婉冰、硕士生栗延中、助理教授卓仁恭、硕士生王恺(已毕业)为本文的共同第一作者。本研究得到了Mayo Clinic卜国军教授、福建医科大学陈晓春教授以及厦门大学张云武教授和王鑫教授的帮助和宝贵建议,中南大学湘雅医学院严小新教授为本文研究提供了重要的患者样品。本研究还得到了清华大学葛亮研究员、重庆医科大学王超教授、厦门大学吴彩胜教授、华中科技大学附属协和医院教授胡德胜教授、西湖大学黄晶研究员等的大力支持与帮助。

       原文链接:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.016

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