学术动态
邝栋明团队揭示免疫治疗诱发的IgG抗体唾液酸化修饰介导肝癌免疫逃逸
作者：邝栋明 来源自：中国免疫学会 点击数：15772 发布时间：2023-02-21
2023年1月10日，中山大学邝栋明教授课题组在国际免疫学杂志Immunity发表题为“Immune checkpoint therapy-elicited sialylation of IgG antibodies impairs antitumorigenic type I interferon responses in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究论文首次报道了免疫检查点封闭（Immune checkpoint blockade，ICB）治疗改变了肝癌组织中IgG抗体功能特征，促进了IgG抗体唾液酸化修饰这一现象，揭示了唾液酸化IgG抗体通过结合II型Fc受体DC-SIGN抑制巨噬细胞I型干扰素产生的机制，并提出了阻断唾液酸化IgG抗体-DC-SIGN互作联合ICB的新型肿瘤治疗方案。
ICB治疗通过恢复和增强效应T细胞的功能来发挥抗肿瘤效应，它在多种实体肿瘤治疗中都有很好的应用前景。然而，目前能够从ICB治疗中真实获益的癌症患者数量仍十分有限，如接受αPD-1抗体治疗的肝癌患者仅有不到20%发生客观缓解。因此，寻找指征ICB疗效的生物标记物以及开发更为有效的联合治疗策略显得尤为重要。值得注意的是，效应T细胞与浆细胞往往共同聚集于肿瘤组织的炎性区域。关于ICB治疗如何增强效应T细胞功能已有大量报道，但是关于ICB治疗是否以及如何调控抗体的反应特征，目前我们知之甚少。
N-连接糖基化是蛋白翻译后修饰主要形式之一，其功能异常可导致多种严重疾病。IgG抗体的N-连接糖基化修饰主要发生在重链Fc区297位天冬酰胺上。在唾液酸转移酶ST6Gal-I或ST6Gal-II的催化下，位于该位点的聚糖可发生末端唾液酸化修饰。这一过程赋予IgG抗体选择性结合II型Fc受体（DC-SIGN和CD23）而非I型Fc受体（FcγRI、FcγRII和FcγRIII），并介导免疫耐受的功能特征。已有大量研究报道，唾液酸化修饰的IgG抗体在多种自身免疫疾病患者外周血中显著降低，而回输唾液酸化IgG抗体能够有效减缓这些疾病的进展。目前为止，关于唾液酸化IgG在恶性肿瘤中的功能及其作用机制，仍鲜有报道。
为了研究上述问题，课题组利用串联质谱技术检测了接受不同治疗方案的肝癌患者手术标本中IgG的糖基化修饰形式，鉴定了唾液酸化IgG抗体在接受αPD-1治疗的患者手术标本中显著富集。进一步研究发现，在ICB治疗下，活化的效应T细胞通过γ干扰素促进肝癌细胞ST6Gal-I上调，进而介导IgG抗体唾液酸化修饰。机制研究表明，II型Fc受体DC-SIGN是肝癌内唾液酸化IgG抗体的主要受体；接受唾液酸化IgG抗体信号后，DC-SIGN+巨噬细胞激活下游通路Raf-1并促进ATF3上调；ATF3通过结合I型干扰素通路关键分子STING和IRF3的启动子区域，抑制二者转录，继而废除抗肿瘤的I型干扰素反应。有意思的是，课题组还发现，由于反映了肝癌组织内效应T细胞的活化程度，增强的唾液酸化IgG抗体水平可作为指征ICB疗效的生物标记物。然而，由于唾液酸化IgG抗体本身具有促肿瘤效应，抑制IgG抗体唾液酸化修饰，或阻断唾液酸化IgG抗体与DC-SIGN互作，均可增强ICB治疗引发的免疫激活效应。因此，靶向由ICB治疗引发的、以IgG抗体为效应分子的负反馈网络可以有效提高免疫治疗的疗效。
中山大学生命科学学院邝栋明教授和魏瑗副教授为该研究论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心吴锐奇博士、劳向明主任医师以及中山大学生命科学学院陈东萍副教授为该论文的共同第一作者。该研究工作还得到了中科院大连化学物理研究所秦洪强研究员，中山大学肿瘤防治中心徐立教授、陈敏山教授、郑利民教授，复旦大学附属中山医院高强教授等合作者的大力支持。该研究得到国家自然科学基金委杰出青年基金（82025016）和重点项目（31830025）的支持。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761322006045
ICB治疗通过恢复和增强效应T细胞的功能来发挥抗肿瘤效应，它在多种实体肿瘤治疗中都有很好的应用前景。然而，目前能够从ICB治疗中真实获益的癌症患者数量仍十分有限，如接受αPD-1抗体治疗的肝癌患者仅有不到20%发生客观缓解。因此，寻找指征ICB疗效的生物标记物以及开发更为有效的联合治疗策略显得尤为重要。值得注意的是，效应T细胞与浆细胞往往共同聚集于肿瘤组织的炎性区域。关于ICB治疗如何增强效应T细胞功能已有大量报道，但是关于ICB治疗是否以及如何调控抗体的反应特征，目前我们知之甚少。
N-连接糖基化是蛋白翻译后修饰主要形式之一，其功能异常可导致多种严重疾病。IgG抗体的N-连接糖基化修饰主要发生在重链Fc区297位天冬酰胺上。在唾液酸转移酶ST6Gal-I或ST6Gal-II的催化下，位于该位点的聚糖可发生末端唾液酸化修饰。这一过程赋予IgG抗体选择性结合II型Fc受体（DC-SIGN和CD23）而非I型Fc受体（FcγRI、FcγRII和FcγRIII），并介导免疫耐受的功能特征。已有大量研究报道，唾液酸化修饰的IgG抗体在多种自身免疫疾病患者外周血中显著降低，而回输唾液酸化IgG抗体能够有效减缓这些疾病的进展。目前为止，关于唾液酸化IgG在恶性肿瘤中的功能及其作用机制，仍鲜有报道。
为了研究上述问题，课题组利用串联质谱技术检测了接受不同治疗方案的肝癌患者手术标本中IgG的糖基化修饰形式，鉴定了唾液酸化IgG抗体在接受αPD-1治疗的患者手术标本中显著富集。进一步研究发现，在ICB治疗下，活化的效应T细胞通过γ干扰素促进肝癌细胞ST6Gal-I上调，进而介导IgG抗体唾液酸化修饰。机制研究表明，II型Fc受体DC-SIGN是肝癌内唾液酸化IgG抗体的主要受体；接受唾液酸化IgG抗体信号后，DC-SIGN+巨噬细胞激活下游通路Raf-1并促进ATF3上调；ATF3通过结合I型干扰素通路关键分子STING和IRF3的启动子区域，抑制二者转录，继而废除抗肿瘤的I型干扰素反应。有意思的是，课题组还发现，由于反映了肝癌组织内效应T细胞的活化程度，增强的唾液酸化IgG抗体水平可作为指征ICB疗效的生物标记物。然而，由于唾液酸化IgG抗体本身具有促肿瘤效应，抑制IgG抗体唾液酸化修饰，或阻断唾液酸化IgG抗体与DC-SIGN互作，均可增强ICB治疗引发的免疫激活效应。因此，靶向由ICB治疗引发的、以IgG抗体为效应分子的负反馈网络可以有效提高免疫治疗的疗效。
中山大学生命科学学院邝栋明教授和魏瑗副教授为该研究论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心吴锐奇博士、劳向明主任医师以及中山大学生命科学学院陈东萍副教授为该论文的共同第一作者。该研究工作还得到了中科院大连化学物理研究所秦洪强研究员，中山大学肿瘤防治中心徐立教授、陈敏山教授、郑利民教授，复旦大学附属中山医院高强教授等合作者的大力支持。该研究得到国家自然科学基金委杰出青年基金（82025016）和重点项目（31830025）的支持。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761322006045