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黄波团队源头探究人为什么得肿瘤，又如何不得肿瘤
作者：吕家迪 来源自：中国免疫学会 点击数：11064 发布时间：2023-02-09
2023年2月2日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Science Translational Medicine《科学转化医学》发表题为“Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells”的研究论文，诠释了原始肿瘤细胞逃避免疫攻击的过程，并从源头部分解释人为什么得肿瘤，又如何不得肿瘤背后的机制。
肿瘤发生是基因突变的结果。然而，DNA突变却是一个正常的生理现象，其在正常人体细胞中高频出现。DNA突变作为一种随机事件，在绝大多数情况下，其会导致细胞死亡或不产生显著影响；但是极少数情况下，DNA突变将导致细胞转化成为肿瘤细胞。尽管DNA突变导致正常细胞恶性转化的几率非常低，但由于机体内DNA突变的累计量极其巨大，使得机体出现肿瘤细胞成为一个不可避免的结局，并在个体中普遍存在。尽管如此，这些肿瘤细胞并不等同于肿瘤。在人群中，只有极少数个体的肿瘤细胞最终发展成为有临床症状的肿瘤，即我们常说的“得了肿瘤”。那么，同样是恶性转化的肿瘤细胞，为什么出现“长肿瘤”亦或“不长肿瘤”的不同结局？这其中的一个重要原因是机体存在强大的免疫监视，特别与一类称之为CD8+ T细胞的关键免疫细胞相关，其识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原并进而将肿瘤细胞杀灭。然而，总有少数肿瘤细胞能够逃避CD8+ T细胞的识别和杀伤，特别是突变所致的肿瘤细胞在最初形成之际，该初始肿瘤细胞面临接受免疫监视抑或逃逸监视的选择，从而决定肿瘤的最终命运，因此，阐明该事件背后的机制是肿瘤免疫研究的核心问题，但却一直是一个谜团，这主要归结于缺乏相应的肿瘤模型（一个肿瘤细胞长出一个肿瘤）和手段。
肿瘤种子细胞，亦称为肿瘤干细胞，是非常少的一群具有自我更新的关键肿瘤细胞，具有极强的成瘤性，是肿瘤发生的根源。黄波团队前期利用生物机械力学的原理，建立了软的三维纤维蛋白凝胶（Soft 3D fibrin gel）培养系统，能够在体外筛选、扩增肿瘤种子细胞，而在体内接种 5个细胞即可在免疫正常的小鼠体内成瘤；而在本研究中，该团队成功地接种一个肿瘤种子细胞，使其能够在免疫正常小鼠体内长出肿瘤。利用该手段，团队发现单个肿瘤种子细胞，尽管在免疫缺陷的小鼠均可成瘤，但在免疫正常的小鼠体内只有一部分成瘤，一部分不成瘤。这表明肿瘤种子细胞成瘤的能力相似，但受免疫识别和监视的特性却存在差别。研究还发现，这些最终能发展成为肿瘤的种子细胞均高表达一种称之为CSDE1的RNA结合蛋白。进一步的分子机制探究揭示，原始的肿瘤种子细胞在早期扩增阶段，受微环境的生物机械力的作用，出现了表观遗传修饰的差异，导致一部分肿瘤种子细胞高表达CSDE1，而另一部分则低表达该蛋白；CSDE1通过稳定一种磷酸水解酶PTPN2的mRNA而上调其表达，PTPN2识别磷酸化的酪氨酸位点，从而使STAT1去磷酸化而失活。活化的STAT1是启动抗肿瘤免疫的关键信号，其能够使肿瘤细胞高表达肿瘤抗原，促进CD8+ T细胞识别和杀伤。因此，一旦STAT1分子失活，肿瘤种子细胞获得了肿瘤免疫逃逸的表型，进而逃避免疫攻击，最终发展成为具有临床症状的肿瘤。
黄波团队利用单一肿瘤细胞成瘤模型，模拟肿瘤发生极早期其原始肿瘤细胞与免疫互作过程，揭示出肿瘤免疫逃逸的新机制，为目前临床肿瘤免疫治疗后复发，提供新的理论基础和研究方法，为发展下一代肿瘤免疫治疗提供了潜在策略。
本研究工作得到了国家自然科学基金（81788101）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-021）等项目的资助。中国医学科学院基础医学研究所助理研究员吕家迪和博士后周雅博为论文的共同第一作者，黄波教授为论文通讯作者。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6024
肿瘤发生是基因突变的结果。然而，DNA突变却是一个正常的生理现象，其在正常人体细胞中高频出现。DNA突变作为一种随机事件，在绝大多数情况下，其会导致细胞死亡或不产生显著影响；但是极少数情况下，DNA突变将导致细胞转化成为肿瘤细胞。尽管DNA突变导致正常细胞恶性转化的几率非常低，但由于机体内DNA突变的累计量极其巨大，使得机体出现肿瘤细胞成为一个不可避免的结局，并在个体中普遍存在。尽管如此，这些肿瘤细胞并不等同于肿瘤。在人群中，只有极少数个体的肿瘤细胞最终发展成为有临床症状的肿瘤，即我们常说的“得了肿瘤”。那么，同样是恶性转化的肿瘤细胞，为什么出现“长肿瘤”亦或“不长肿瘤”的不同结局？这其中的一个重要原因是机体存在强大的免疫监视，特别与一类称之为CD8+ T细胞的关键免疫细胞相关，其识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原并进而将肿瘤细胞杀灭。然而，总有少数肿瘤细胞能够逃避CD8+ T细胞的识别和杀伤，特别是突变所致的肿瘤细胞在最初形成之际，该初始肿瘤细胞面临接受免疫监视抑或逃逸监视的选择，从而决定肿瘤的最终命运，因此，阐明该事件背后的机制是肿瘤免疫研究的核心问题，但却一直是一个谜团，这主要归结于缺乏相应的肿瘤模型（一个肿瘤细胞长出一个肿瘤）和手段。
肿瘤种子细胞，亦称为肿瘤干细胞，是非常少的一群具有自我更新的关键肿瘤细胞，具有极强的成瘤性，是肿瘤发生的根源。黄波团队前期利用生物机械力学的原理，建立了软的三维纤维蛋白凝胶（Soft 3D fibrin gel）培养系统，能够在体外筛选、扩增肿瘤种子细胞，而在体内接种 5个细胞即可在免疫正常的小鼠体内成瘤；而在本研究中，该团队成功地接种一个肿瘤种子细胞，使其能够在免疫正常小鼠体内长出肿瘤。利用该手段，团队发现单个肿瘤种子细胞，尽管在免疫缺陷的小鼠均可成瘤，但在免疫正常的小鼠体内只有一部分成瘤，一部分不成瘤。这表明肿瘤种子细胞成瘤的能力相似，但受免疫识别和监视的特性却存在差别。研究还发现，这些最终能发展成为肿瘤的种子细胞均高表达一种称之为CSDE1的RNA结合蛋白。进一步的分子机制探究揭示，原始的肿瘤种子细胞在早期扩增阶段，受微环境的生物机械力的作用，出现了表观遗传修饰的差异，导致一部分肿瘤种子细胞高表达CSDE1，而另一部分则低表达该蛋白；CSDE1通过稳定一种磷酸水解酶PTPN2的mRNA而上调其表达，PTPN2识别磷酸化的酪氨酸位点，从而使STAT1去磷酸化而失活。活化的STAT1是启动抗肿瘤免疫的关键信号，其能够使肿瘤细胞高表达肿瘤抗原，促进CD8+ T细胞识别和杀伤。因此，一旦STAT1分子失活，肿瘤种子细胞获得了肿瘤免疫逃逸的表型，进而逃避免疫攻击，最终发展成为具有临床症状的肿瘤。
黄波团队利用单一肿瘤细胞成瘤模型，模拟肿瘤发生极早期其原始肿瘤细胞与免疫互作过程，揭示出肿瘤免疫逃逸的新机制，为目前临床肿瘤免疫治疗后复发，提供新的理论基础和研究方法，为发展下一代肿瘤免疫治疗提供了潜在策略。
本研究工作得到了国家自然科学基金（81788101）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-021）等项目的资助。中国医学科学院基础医学研究所助理研究员吕家迪和博士后周雅博为论文的共同第一作者，黄波教授为论文通讯作者。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6024