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Cell Research 曹雪涛、刘娟发表RBP-RNA互作控制自身免疫和自身炎症长篇综述
作者：刘娟 来源自：中国免疫学会 点击数：16481 发布时间：2023-01-06
自身免疫和自身炎症由免疫系统对自身成分的异常免疫和炎症反应所引起，能够导致各种自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。RNA结合蛋白（RBPs）对免疫细胞的发育和功能至关重要，主要通过转录后水平影响RNA代谢和功能。RBPs的功能失调和RNA代谢异常与多种自身免疫性或自身炎症性疾病密切相关。不同的RBPs能够在免疫细胞内介导由DNA、RNA和蛋白质组成的复杂调控网络，进而在异常的自身反应性炎症反应中发挥着关键作用。对自身免疫和自身炎症过程中RBP-RNA相互作用的全面阐述将有助于更好地理解自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的发病机制，并有助于制定有效的疾病治疗策略。
2023年1月5日，海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室曹雪涛院士、刘娟教授在Cell Research上发表了题为“RBP-RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的长篇综述文章。在这篇综述中，作者总结并讨论了RBP-RNA相互作用在控制自身免疫炎症中的作用及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。作者首先概述了自身免疫和自身炎症过程中RBP-RNA相互作用的主要方式和特点，继而详细阐述了RBP通过影响天然免疫和适应性免疫的各个环节进而控制自身免疫和自身炎症的作用，最后展望了本领域的关键挑战和前沿方向。
一、自身免疫和自身炎症过程中的RBP-RNA相互作用
RBPs通过影响mRNA代谢和稳定性在炎症和免疫调节中发挥关键作用。RBPs具有强大的免疫调节功能，通过识别共同或不同的靶mRNA的特定结构，调节多种免疫相关mRNA的编辑、选择性剪接、稳定、降解和翻译。大规模全基因组关联研究和RNA测序确定了许多RBPs遗传变异与人类自身免疫或自身炎症疾病存在关联。这些RBPs的突变以不同的方式与免疫异常密切相关。最关键的自身免疫途径通常涉及由自身抗原触发的先天性免疫炎症反应和适应性免疫反应。在这些自身免疫过程中，编码信号分子、炎性细胞因子、表观遗传调节因子、代谢酶或转录因子的mRNA以及大量自身和非自身RNA被RBPs广泛靶向和调节。RBPs的调节作用还能通过与非编码RNA（ncRNA）如微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA的相互作用来实现。因此，RBPs通过与表观遗传、代谢和免疫之间的复杂关联，在控制自身免疫和自身炎症中发挥重要作用（图1）。
二、RBPs调节自身免疫和自身炎症过程中的天然免疫应答
天然免疫细胞的积累和功能异常和自身免疫反应密切相关。模式识别受体（PRRs）的激活导致先天免疫信号的过度激活，进而促进免疫细胞激活和炎症反应。这些信号进一步招募和激活炎性细胞，导致免疫耐受的破坏，触发自身炎症和组织损伤。在第二部分中，作者深入讨论了RBPs和RNA代谢如何影响天然免疫应答的各个阶段，包括1）天然免疫识别、2）炎症信号传导、3）炎性细胞因子的产生、4）天然免疫细胞的发育和功能，进而调节自身免疫反应和炎症病理。
三、RBPs调节自身免疫和自身炎症过程中的适应性免疫应答
T细胞和B细胞介导的适应性免疫应答在自身免疫和组织损伤的发展中起着不可或缺的作用。自身抗原的长期刺激和异常的天然免疫炎症反应不仅导致炎症组织中异常的T细胞活化和浸润，还增强了B细胞活化并增加了自身抗体的产生。记忆性的自身反应性T细胞和B细胞介导对自身抗原的长期反应则有助于持续的自身免疫和慢性炎症。在第三部分中，作者详细讨论了RBP-RNA相互作用如何影响适应性免疫细胞的分化、功能、激活或记忆反应，进而控制自身免疫和自身炎症过程。
四、总结与展望
作者指出，RBPs通过各种不同机制并作用于不同环节调节自身免疫和自身炎症。促炎性RBPs通过增强炎性mRNA表达和翻译或降低抑制性免疫信号传导，促进天然免疫炎症反应和生发中心反应。另一方面，大量的抗炎RBPs通过转录后或翻译机制抑制天然免疫炎症反应和适应性免疫，因此成为避免有害自身免疫疾病发展的重要保护性机制。这些促炎和抗炎RBPs相互调节，参与不同自身免疫炎症反应的启动、激活和消退过程，从而精确调节器官炎症的发生和发展。促炎和抗炎RBPs的失衡能够驱动持续的炎症细胞浸润和组织损伤，进而导致自身免疫性组织损伤的恶化和进展。
许多针对先天性或适应性免疫关键信号分子的候选药物正在临床前或临床研究中进行评估。其中一些候选药物取得了令人兴奋的结果，而另一些药物则因感染等不良副作用而令人失望。RBPs在维持免疫耐受中的细胞类型选择性和环境依赖性使得RBPs有望成为精确治疗的靶点，来实现针对致病性自身免疫的特异性干预而不影响保护性免疫防御。总之，进一步研究RBPs介导的DNA、RNA和蛋白质调控网络与自身免疫和自身炎症的紧密关联，将有助于更好地理解自身免疫相关疾病发病机制，并带来疾病诊断和治疗上的突破。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00752-5
刘娟教授为论文的第一作者，曹雪涛院士和刘娟教授为论文的共同通讯作者。
刘娟（1986年-），海军军医大学免疫学研究所，教授。2007年本科毕业于北京大学医学部临床医学专业，同年师从海军军医大学免疫学研究所曹雪涛院士攻读免疫学专业研究生，分别于2010年、2012年获得免疫学硕士、博士学位。主要研究方向为天然免疫调控及自身免疫性疾病分子机制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通讯作者在Nature Immunology、Immunity、PNAS、Nature Communications、Cell Research、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等杂志发表SCI科研论文和综述13篇。入选国家自然科学基金优秀青年科学基金、教育部青年长江学者、中国科协“青年人才托举工程”项目和上海市“晨光计划”。
2023年1月5日，海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室曹雪涛院士、刘娟教授在Cell Research上发表了题为“RBP-RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的长篇综述文章。在这篇综述中，作者总结并讨论了RBP-RNA相互作用在控制自身免疫炎症中的作用及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。作者首先概述了自身免疫和自身炎症过程中RBP-RNA相互作用的主要方式和特点，继而详细阐述了RBP通过影响天然免疫和适应性免疫的各个环节进而控制自身免疫和自身炎症的作用，最后展望了本领域的关键挑战和前沿方向。
一、自身免疫和自身炎症过程中的RBP-RNA相互作用
RBPs通过影响mRNA代谢和稳定性在炎症和免疫调节中发挥关键作用。RBPs具有强大的免疫调节功能，通过识别共同或不同的靶mRNA的特定结构，调节多种免疫相关mRNA的编辑、选择性剪接、稳定、降解和翻译。大规模全基因组关联研究和RNA测序确定了许多RBPs遗传变异与人类自身免疫或自身炎症疾病存在关联。这些RBPs的突变以不同的方式与免疫异常密切相关。最关键的自身免疫途径通常涉及由自身抗原触发的先天性免疫炎症反应和适应性免疫反应。在这些自身免疫过程中，编码信号分子、炎性细胞因子、表观遗传调节因子、代谢酶或转录因子的mRNA以及大量自身和非自身RNA被RBPs广泛靶向和调节。RBPs的调节作用还能通过与非编码RNA（ncRNA）如微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA的相互作用来实现。因此，RBPs通过与表观遗传、代谢和免疫之间的复杂关联，在控制自身免疫和自身炎症中发挥重要作用（图1）。
图1 RBP介导的免疫调节在自身免疫和自身炎症中的作用
（图源：Juan Liu and Xuetao Cao. Cell Research, 2023）
二、RBPs调节自身免疫和自身炎症过程中的天然免疫应答
天然免疫细胞的积累和功能异常和自身免疫反应密切相关。模式识别受体（PRRs）的激活导致先天免疫信号的过度激活，进而促进免疫细胞激活和炎症反应。这些信号进一步招募和激活炎性细胞，导致免疫耐受的破坏，触发自身炎症和组织损伤。在第二部分中，作者深入讨论了RBPs和RNA代谢如何影响天然免疫应答的各个阶段，包括1）天然免疫识别、2）炎症信号传导、3）炎性细胞因子的产生、4）天然免疫细胞的发育和功能，进而调节自身免疫反应和炎症病理。
图2 RBPs通过调节天然免疫应答中RNA代谢和功能进而控制自身免疫和自身炎症
（图源：Juan Liu and Xuetao Cao. Cell Research, 2023）
三、RBPs调节自身免疫和自身炎症过程中的适应性免疫应答
T细胞和B细胞介导的适应性免疫应答在自身免疫和组织损伤的发展中起着不可或缺的作用。自身抗原的长期刺激和异常的天然免疫炎症反应不仅导致炎症组织中异常的T细胞活化和浸润，还增强了B细胞活化并增加了自身抗体的产生。记忆性的自身反应性T细胞和B细胞介导对自身抗原的长期反应则有助于持续的自身免疫和慢性炎症。在第三部分中，作者详细讨论了RBP-RNA相互作用如何影响适应性免疫细胞的分化、功能、激活或记忆反应，进而控制自身免疫和自身炎症过程。
图3 RBPs通过调节适应性免疫应答中RNA代谢和功能进而控制自身免疫和自身炎症
（图源：Juan Liu and Xuetao Cao. Cell Research, 2023）
四、总结与展望
作者指出，RBPs通过各种不同机制并作用于不同环节调节自身免疫和自身炎症。促炎性RBPs通过增强炎性mRNA表达和翻译或降低抑制性免疫信号传导，促进天然免疫炎症反应和生发中心反应。另一方面，大量的抗炎RBPs通过转录后或翻译机制抑制天然免疫炎症反应和适应性免疫，因此成为避免有害自身免疫疾病发展的重要保护性机制。这些促炎和抗炎RBPs相互调节，参与不同自身免疫炎症反应的启动、激活和消退过程，从而精确调节器官炎症的发生和发展。促炎和抗炎RBPs的失衡能够驱动持续的炎症细胞浸润和组织损伤，进而导致自身免疫性组织损伤的恶化和进展。
许多针对先天性或适应性免疫关键信号分子的候选药物正在临床前或临床研究中进行评估。其中一些候选药物取得了令人兴奋的结果，而另一些药物则因感染等不良副作用而令人失望。RBPs在维持免疫耐受中的细胞类型选择性和环境依赖性使得RBPs有望成为精确治疗的靶点，来实现针对致病性自身免疫的特异性干预而不影响保护性免疫防御。总之，进一步研究RBPs介导的DNA、RNA和蛋白质调控网络与自身免疫和自身炎症的紧密关联，将有助于更好地理解自身免疫相关疾病发病机制，并带来疾病诊断和治疗上的突破。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00752-5
刘娟教授为论文的第一作者，曹雪涛院士和刘娟教授为论文的共同通讯作者。
刘娟（1986年-），海军军医大学免疫学研究所，教授。2007年本科毕业于北京大学医学部临床医学专业，同年师从海军军医大学免疫学研究所曹雪涛院士攻读免疫学专业研究生，分别于2010年、2012年获得免疫学硕士、博士学位。主要研究方向为天然免疫调控及自身免疫性疾病分子机制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通讯作者在Nature Immunology、Immunity、PNAS、Nature Communications、Cell Research、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等杂志发表SCI科研论文和综述13篇。入选国家自然科学基金优秀青年科学基金、教育部青年长江学者、中国科协“青年人才托举工程”项目和上海市“晨光计划”。