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发热与免疫
作者：李苗苗，余祥 来源自：中国免疫学会 点击数：116326 发布时间：2022-11-10
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情暴发至今已近三年，目前仍在世界范围内广泛流行。发热是COVID-19的主要症状，体温监测也成为疫情防控的主要措施之一。无论是新冠肺炎还是普通感冒，都可能产生发热症状，很多人在发烧的时候往往会选择服用退烧药，来帮助身体“降温”。但是研究发现，发热对我们的身体来说，尤其是在免疫方面有着不少益处。那么下面让我们来了解一下人体为什么会发热？发热又是如何激活免疫的？
发热的产生
人体有着精密的体温调节系统，骨骼肌和肝脏是主要的产热器官，皮肤是主要的散热器官，大脑的体温调节中枢不断指挥着产热器官和散热器官“通力合作”，将体温维持在正常的范围之内。当机体受到病原体感染、产生损伤或者炎症时，就会产生一种复杂的生理应激反应——发热。一般认为，人体正常体温平均在36℃～37℃之间（腋窝），37.3℃～38℃是低热，38.1℃～39℃是中热，高热是39.1℃～41℃，超高热在41℃以上。那么，对于人体来说，发热产生的机制是什么呢？
当病毒和细菌“侵犯”时，我们的免疫系统自然不会“束手就擒”。免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞等）表面的Toll样受体或其他模式识别受体会识别病原体表面的病原相关分子模式（PAMPs，如LPS等）或损伤相关分子模式（DAMPs），驱使巨噬细胞或树突状细胞释放大量的“独门武器”——炎症因子或细胞致热因子，如前列腺素E2、白细胞介素-6、白细胞介素-1和肿瘤坏死因子（TNF）等。上述细胞致热因子会导致下丘脑中的体温调节中枢失控，体温调定点升高并引发交感神经系统兴奋，释放大量兴奋性物质（如去甲肾上腺素和乙酰胆碱），去甲肾上腺素能够促进棕色脂肪组织代谢，使产热增加，收缩皮肤血管使散热减少，乙酰胆碱使骨骼肌收缩，肌肉震颤产热增加，二者相互协作，最终造成体温升高，引起发热。
免疫系统控制感染机制
了解了发热的产生机制，那么让我们来了解一下什么是免疫系统？它是怎么发挥作用的？免疫系统（immune system）是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，是抵抗病原体入侵的终极武器，它能发现并清除异物、外来病原微生物等引起内环境波动的因素，并与机体其他系统相互协调，共同维持机体内环境稳定和生理平衡。该系统由免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等）以及免疫活性物质（抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子）组成。除此之外，为了抵抗病原体的“攻击”，我们人体还有三道防线。第一道防线是皮肤和黏膜及其分泌物，能够阻挡大多数病原体入侵人体，分泌物也有一定的杀菌作用；第二道防线是体液中的杀菌物质（如溶菌酶）和吞噬细胞；第三道防线由免疫器官和免疫细胞借助血液循环和淋巴循环而组成，是人体后天建立的抵抗病原体的防御系统，也叫特异性免疫，就像是城中巡逻的警察，会及时“捉获”特定的“犯罪分子”。
人体清除病原体感染的核心环节是免疫细胞黏附和迁移到感染部位，而这个过程主要是通过细胞表面的多种黏附分子实现的。其中，整合素是最重要的一类细胞黏附分子，能够与血管内皮表面的整合素配体特异性结合，提高免疫细胞黏附能力，并爬出血管迁移到炎症部位或淋巴结，释放免疫活性物质，清除病原体。
发热启动免疫防御清除感染
从某种程度上说，发热是机体免疫系统被激活的外在表现，是人体的自然免疫反应，说明入侵的病原体正在被清除或者已经被清除，一定程度上对身体是有好处的。
有研究表明，当机体温度达到38.5℃及以上时，免疫细胞内一种叫做热休克蛋白90（Hsp90）的分子表达增加。机体收到热刺激后，Hsp90会被招募到细胞膜上，与α4整合素结合，并向免疫细胞发送指令，自此免疫细胞进入战备状态，运动黏附迁移能力增强，到达感染部位后立即进入战斗状态，消灭病原体。另外，Hsp90只有在体温达到38.5℃以上才能被诱导表达，说明发热对机体感染清除的促进作用要达到一定温度才能被启动。当Hsp90被成功诱导之后，即便体温回到正常水平，Hsp90的表达也可维持48小时左右，这就提示我们，在发热一段时间后，再使用退烧药降温，免疫细胞黏附与迁移功能是不会受到影响的。
发热激活免疫还有其他机制：增强树突状细胞释放相关免疫调节分子（如细胞因子、一氧化氮等），促进中性粒细胞到达感染部位，清除病原体，发挥免疫作用；提高抗原提呈细胞输送信息能力；增强巨噬细胞、树突状细胞的吞噬能力；促进血管内皮表面的趋化因子和黏附分子的表达，增强淋巴细胞渗出血管能力；增强NK细胞的杀伤功能等。
发热激活免疫系统对抗癌症
发热除了有助于机体清除病原体之外，还能够激活免疫系统杀伤肿瘤。研究人员发现，发热会使线粒体内蛋白的翻译效率增强，杀伤性T细胞反应性增加，细胞因子分泌功能增强，葡萄糖的代谢活动增加。为了进一步验证发热是否会促进T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，给白血病小鼠输注暴露在39℃的环境下的“发热”T细胞之后，小鼠的存活率明显上升，在治疗60天的时候，依然有80%存活。而没有注射“发热”T细胞的白血病小鼠，存活率明显较低，在治疗40天的时候，就已经有90%小鼠死亡。该研究证实，将T细胞暴露在高温下可以提高T细胞反应性和功能，增强其对抗肿瘤的效果。另外，还有研究发现，人单核细胞衍生树突状细胞（MoDC）在37至39℃下暴露3小时之后，线粒体氧化呼吸增强，一氧化氮和活性氧含量增多，释放相关细胞因子，诱导胰岛素样生长因子结合蛋白6（IGFBP-6）表达增加，抑制血管生成和肿瘤细胞迁移，诱导癌细胞凋亡。
综上所述，发热能够激活免疫，让免疫系统“火力全开”，对抗感染及肿瘤。不过，特别需要注意的是，如果身体长时间处在发热的状态，不及时治疗后果会很严重！首先，体温过高或长期发热，机体会丧失大量的水分，严重者引起脱水，造成病人生理功能发生紊乱，并消耗大量物质能量，出现烦躁、幻觉、头晕、发冷、抽搐等相关症状，严重者会损伤脑神经，引起脑水肿。另外，当体温超过41℃，大脑的体温调节中枢调节体温的能力就会被破坏，超过43℃，只要几小时，机体就会因为体温过高而死亡。因此，对于健康人来说，发烧但没有其他明显不适症状，可以让体温维持在38.5℃以上一段时间然后再服用退烧药，这样有利于激活机体免疫系统，对身体是有一定好处的。但若是异常高热并伴有严重身体不适，要及时前往医院治疗。另外，考虑到每个人体质不同，对发热的忍受程度也可能不同，小孩、老人和免疫力低下的病人，一旦有发热情况，应该立即就医。
发热的产生
人体有着精密的体温调节系统，骨骼肌和肝脏是主要的产热器官，皮肤是主要的散热器官，大脑的体温调节中枢不断指挥着产热器官和散热器官“通力合作”，将体温维持在正常的范围之内。当机体受到病原体感染、产生损伤或者炎症时，就会产生一种复杂的生理应激反应——发热。一般认为，人体正常体温平均在36℃～37℃之间（腋窝），37.3℃～38℃是低热，38.1℃～39℃是中热，高热是39.1℃～41℃，超高热在41℃以上。那么，对于人体来说，发热产生的机制是什么呢？
当病毒和细菌“侵犯”时，我们的免疫系统自然不会“束手就擒”。免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞等）表面的Toll样受体或其他模式识别受体会识别病原体表面的病原相关分子模式（PAMPs，如LPS等）或损伤相关分子模式（DAMPs），驱使巨噬细胞或树突状细胞释放大量的“独门武器”——炎症因子或细胞致热因子，如前列腺素E2、白细胞介素-6、白细胞介素-1和肿瘤坏死因子（TNF）等。上述细胞致热因子会导致下丘脑中的体温调节中枢失控，体温调定点升高并引发交感神经系统兴奋，释放大量兴奋性物质（如去甲肾上腺素和乙酰胆碱），去甲肾上腺素能够促进棕色脂肪组织代谢，使产热增加，收缩皮肤血管使散热减少，乙酰胆碱使骨骼肌收缩，肌肉震颤产热增加，二者相互协作，最终造成体温升高，引起发热。
免疫系统控制感染机制
了解了发热的产生机制，那么让我们来了解一下什么是免疫系统？它是怎么发挥作用的？免疫系统（immune system）是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，是抵抗病原体入侵的终极武器，它能发现并清除异物、外来病原微生物等引起内环境波动的因素，并与机体其他系统相互协调，共同维持机体内环境稳定和生理平衡。该系统由免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等）以及免疫活性物质（抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子）组成。除此之外，为了抵抗病原体的“攻击”，我们人体还有三道防线。第一道防线是皮肤和黏膜及其分泌物，能够阻挡大多数病原体入侵人体，分泌物也有一定的杀菌作用；第二道防线是体液中的杀菌物质（如溶菌酶）和吞噬细胞；第三道防线由免疫器官和免疫细胞借助血液循环和淋巴循环而组成，是人体后天建立的抵抗病原体的防御系统，也叫特异性免疫，就像是城中巡逻的警察，会及时“捉获”特定的“犯罪分子”。
人体清除病原体感染的核心环节是免疫细胞黏附和迁移到感染部位，而这个过程主要是通过细胞表面的多种黏附分子实现的。其中，整合素是最重要的一类细胞黏附分子，能够与血管内皮表面的整合素配体特异性结合，提高免疫细胞黏附能力，并爬出血管迁移到炎症部位或淋巴结，释放免疫活性物质，清除病原体。
发热启动免疫防御清除感染
从某种程度上说，发热是机体免疫系统被激活的外在表现，是人体的自然免疫反应，说明入侵的病原体正在被清除或者已经被清除，一定程度上对身体是有好处的。
有研究表明，当机体温度达到38.5℃及以上时，免疫细胞内一种叫做热休克蛋白90（Hsp90）的分子表达增加。机体收到热刺激后，Hsp90会被招募到细胞膜上，与α4整合素结合，并向免疫细胞发送指令，自此免疫细胞进入战备状态，运动黏附迁移能力增强，到达感染部位后立即进入战斗状态，消灭病原体。另外，Hsp90只有在体温达到38.5℃以上才能被诱导表达，说明发热对机体感染清除的促进作用要达到一定温度才能被启动。当Hsp90被成功诱导之后，即便体温回到正常水平，Hsp90的表达也可维持48小时左右，这就提示我们，在发热一段时间后，再使用退烧药降温，免疫细胞黏附与迁移功能是不会受到影响的。
发热激活免疫还有其他机制：增强树突状细胞释放相关免疫调节分子（如细胞因子、一氧化氮等），促进中性粒细胞到达感染部位，清除病原体，发挥免疫作用；提高抗原提呈细胞输送信息能力；增强巨噬细胞、树突状细胞的吞噬能力；促进血管内皮表面的趋化因子和黏附分子的表达，增强淋巴细胞渗出血管能力；增强NK细胞的杀伤功能等。
发热激活免疫系统对抗癌症
发热除了有助于机体清除病原体之外，还能够激活免疫系统杀伤肿瘤。研究人员发现，发热会使线粒体内蛋白的翻译效率增强，杀伤性T细胞反应性增加，细胞因子分泌功能增强，葡萄糖的代谢活动增加。为了进一步验证发热是否会促进T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，给白血病小鼠输注暴露在39℃的环境下的“发热”T细胞之后，小鼠的存活率明显上升，在治疗60天的时候，依然有80%存活。而没有注射“发热”T细胞的白血病小鼠，存活率明显较低，在治疗40天的时候，就已经有90%小鼠死亡。该研究证实，将T细胞暴露在高温下可以提高T细胞反应性和功能，增强其对抗肿瘤的效果。另外，还有研究发现，人单核细胞衍生树突状细胞（MoDC）在37至39℃下暴露3小时之后，线粒体氧化呼吸增强，一氧化氮和活性氧含量增多，释放相关细胞因子，诱导胰岛素样生长因子结合蛋白6（IGFBP-6）表达增加，抑制血管生成和肿瘤细胞迁移，诱导癌细胞凋亡。
综上所述，发热能够激活免疫，让免疫系统“火力全开”，对抗感染及肿瘤。不过，特别需要注意的是，如果身体长时间处在发热的状态，不及时治疗后果会很严重！首先，体温过高或长期发热，机体会丧失大量的水分，严重者引起脱水，造成病人生理功能发生紊乱，并消耗大量物质能量，出现烦躁、幻觉、头晕、发冷、抽搐等相关症状，严重者会损伤脑神经，引起脑水肿。另外，当体温超过41℃，大脑的体温调节中枢调节体温的能力就会被破坏，超过43℃，只要几小时，机体就会因为体温过高而死亡。因此，对于健康人来说，发烧但没有其他明显不适症状，可以让体温维持在38.5℃以上一段时间然后再服用退烧药，这样有利于激活机体免疫系统，对身体是有一定好处的。但若是异常高热并伴有严重身体不适，要及时前往医院治疗。另外，考虑到每个人体质不同，对发热的忍受程度也可能不同，小孩、老人和免疫力低下的病人，一旦有发热情况，应该立即就医。