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何维张建民/吕威团队合作发现慢性鼻窦炎新机制和治疗新靶点
作者：许依 来源自：中国免疫学会 点击数：9752 发布时间：2022-10-04
中国医学科学院基础医学研究所免疫学系何维张建民团队与北京协和医院耳鼻喉科吕威团队合作，于2022年9月22日在Nature Immunology杂志上发表了题为“Single-cell profiling identifies mechanisms of inflammatory heterogeneity in chronic rhinosinusitis”的研究论文。该论文系统研究了不同类型慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）患者鼻腔黏膜局部炎性微环境中免疫细胞和非免疫细胞组成变化规律，并鉴定出多个与局部2型免疫反应发生发展密切相关的独特细胞亚群和分子，特别是在慢性鼻窦炎鼻黏膜微环境中的ALOX15+巨噬细胞可通过分泌趋化因子招募嗜酸性粒细胞、单核细胞和TH2细胞等，在嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉疾病发生发展过程中发挥重要作用，有望成为一个新的治疗性靶点。
临床常见的慢性气道炎症性疾病包括发生在上呼吸道的慢性鼻窦炎和发生在下呼吸道的哮喘等，常相伴发生并具有相似的发病机制。其中慢性鼻窦炎又可根据是否伴有鼻息肉分为慢性鼻窦炎不伴息肉（CRSsNP)、慢性鼻窦炎伴息肉(CRSwNP)两类。最新指南提出，根据炎症机制，可以划分为2型炎症为特征的嗜酸性慢性鼻窦炎(eCRS)和非2型炎症为特征的非嗜酸性慢性鼻窦炎(neCRS)。目前的常规临床治疗依然使用糖皮质激素作为这类疾病通用的首选治疗手段，并未能针对不同疾病亚型进行更精准的对症治疗。特别是嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉型(eCRSwNP)患者，病灶免疫微环境存在难治性2型炎症，发病机制尚不明确，涉及到复杂的细胞及分子交互作用，采用常规疗法治疗后容易复发，是临床诊疗中的难点。因而，系统性研究慢性鼻窦炎不同疾病亚型免疫微环境构成，有助于阐释各慢性鼻窦炎亚型特异性的发病机制，找到驱动疾病病程进展的关键细胞和分子，优化和改进临床现行治疗方案，对提升个性化精准治疗水平具有重要意义。
研究团队通过单细胞转录组测序技术世界首次建立了正常人、慢性鼻窦炎不伴鼻息肉、嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉以及非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉3种CRS亚型患者的鼻腔黏膜免疫和非免疫细胞细胞图谱，并对影响慢性鼻窦炎病程发生发展和亚型分化的的内在分子机制进行了研究，系统定义了在嗜酸性鼻息肉(eCRSwNP)中影响病程进展的局部组织微环境内的关键因素，包括（1）基底细胞的过度增生异常分化及保护性细胞分子的缺失导致屏障功能受损；（2）胞外基质重塑和成纤维细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等细胞亚群的功能紊乱；（3）TH2细胞、ILC2细胞、IL5RA+浆细胞、细胞毒性CX3CR1+CD8+ TEFF细胞和NK细胞增加并伴随CD8+ TRM细胞缺失；（4）NK-cDC1 免疫监视轴功能丧失和ALOX15+ cDC2-TH2交互作用轴功能的过度激活；（5）ALOX15+巨噬细胞的富集，并可作为主要的趋化效应细胞促进炎症相关细胞的浸润从而驱动2型免疫反应发生。以上结果表明在慢性鼻窦炎鼻黏膜微环境中的ALOX15+巨噬细胞存在通过分泌趋化因子招募嗜酸性粒细胞、单核细胞和TH2细胞，促进2型免疫反应驱动的气道炎症性疾病病程进展的作用机制（见图1）。
研究团队在单细胞测序分析结果基础上通过一系列细胞学、分子生物学和动物实验深度挖掘疾病的致病机理和治疗性新靶点。结果显示，ALOX15+巨噬细胞在eCRSwNP中特异性富集，并产生一系列直接作用于嗜酸性粒细胞、单核细胞及TH2的趋化因子；ALOX15编码的15-脂加氧酶(15-LO)可以氧化如花生四烯酸等多不饱和脂肪酸，产生一系列具有促炎作用的下游脂代谢产物;证明ALOX15是影响和调节eCRSwNP疾病发生发展的关键节点。使用ALOX15抑制剂可减少IL-4及IL-13诱导的巨噬细胞浸润并抑制其趋化因子分泌及CD4+ T细胞招募；同时在小鼠嗜酸性鼻窦炎模型体内实验中发现，使用ALOX15抑制剂也可产生有效缓解eCRSwNP中2型免疫反应过度激活引起的病理损伤（见图2）,提示ALOX15有望成为治疗eCRSwNP的新药物靶点。
通讯作者张建民教授认为，该研究是从临床疑难问题出发，联合基础研究，发现新机制、新靶点，促进新型治疗手段和策略开发，最终再应用到临床，解决实际困境。这是一项基础与临床相结合、共同攻关、实现突破的典范。该研究的结果不仅进一步阐释了慢性鼻窦炎不同亚型的免疫微环境异质性和发病机制特点，更重要的是首次发现ALOX15具有成为一个慢性鼻窦炎全新的治疗靶点潜在可能。这为慢性鼻窦炎及其它2型免疫反应介导的疾病潜在新型治疗方法的研发提供了重要思路。张建民教授对于以ALOX15为靶点治疗慢性鼻窦炎产品的开发及临床应用前景十分看好，团队已着手围绕该研究发现，以ALOX15为靶点布置开展相关治疗产品的研发工作。
本研究工作得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的资助。协和医院吕威教授和基础所何维教授、张建民教授为论文共同通讯作者，王威清博士（协和医院）、许依博士（基础所）和王伦博士（协和医院）为论文的共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01312-0
临床常见的慢性气道炎症性疾病包括发生在上呼吸道的慢性鼻窦炎和发生在下呼吸道的哮喘等，常相伴发生并具有相似的发病机制。其中慢性鼻窦炎又可根据是否伴有鼻息肉分为慢性鼻窦炎不伴息肉（CRSsNP)、慢性鼻窦炎伴息肉(CRSwNP)两类。最新指南提出，根据炎症机制，可以划分为2型炎症为特征的嗜酸性慢性鼻窦炎(eCRS)和非2型炎症为特征的非嗜酸性慢性鼻窦炎(neCRS)。目前的常规临床治疗依然使用糖皮质激素作为这类疾病通用的首选治疗手段，并未能针对不同疾病亚型进行更精准的对症治疗。特别是嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉型(eCRSwNP)患者，病灶免疫微环境存在难治性2型炎症，发病机制尚不明确，涉及到复杂的细胞及分子交互作用，采用常规疗法治疗后容易复发，是临床诊疗中的难点。因而，系统性研究慢性鼻窦炎不同疾病亚型免疫微环境构成，有助于阐释各慢性鼻窦炎亚型特异性的发病机制，找到驱动疾病病程进展的关键细胞和分子，优化和改进临床现行治疗方案，对提升个性化精准治疗水平具有重要意义。
研究团队通过单细胞转录组测序技术世界首次建立了正常人、慢性鼻窦炎不伴鼻息肉、嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉以及非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉3种CRS亚型患者的鼻腔黏膜免疫和非免疫细胞细胞图谱，并对影响慢性鼻窦炎病程发生发展和亚型分化的的内在分子机制进行了研究，系统定义了在嗜酸性鼻息肉(eCRSwNP)中影响病程进展的局部组织微环境内的关键因素，包括（1）基底细胞的过度增生异常分化及保护性细胞分子的缺失导致屏障功能受损；（2）胞外基质重塑和成纤维细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等细胞亚群的功能紊乱；（3）TH2细胞、ILC2细胞、IL5RA+浆细胞、细胞毒性CX3CR1+CD8+ TEFF细胞和NK细胞增加并伴随CD8+ TRM细胞缺失；（4）NK-cDC1 免疫监视轴功能丧失和ALOX15+ cDC2-TH2交互作用轴功能的过度激活；（5）ALOX15+巨噬细胞的富集，并可作为主要的趋化效应细胞促进炎症相关细胞的浸润从而驱动2型免疫反应发生。以上结果表明在慢性鼻窦炎鼻黏膜微环境中的ALOX15+巨噬细胞存在通过分泌趋化因子招募嗜酸性粒细胞、单核细胞和TH2细胞，促进2型免疫反应驱动的气道炎症性疾病病程进展的作用机制（见图1）。
图1 慢性鼻炎鼻黏膜微环境中2型免疫反应驱动病程进展的作用机制
研究团队在单细胞测序分析结果基础上通过一系列细胞学、分子生物学和动物实验深度挖掘疾病的致病机理和治疗性新靶点。结果显示，ALOX15+巨噬细胞在eCRSwNP中特异性富集，并产生一系列直接作用于嗜酸性粒细胞、单核细胞及TH2的趋化因子；ALOX15编码的15-脂加氧酶(15-LO)可以氧化如花生四烯酸等多不饱和脂肪酸，产生一系列具有促炎作用的下游脂代谢产物;证明ALOX15是影响和调节eCRSwNP疾病发生发展的关键节点。使用ALOX15抑制剂可减少IL-4及IL-13诱导的巨噬细胞浸润并抑制其趋化因子分泌及CD4+ T细胞招募；同时在小鼠嗜酸性鼻窦炎模型体内实验中发现，使用ALOX15抑制剂也可产生有效缓解eCRSwNP中2型免疫反应过度激活引起的病理损伤（见图2）,提示ALOX15有望成为治疗eCRSwNP的新药物靶点。
图2 阻断ALOX15可缓解体内外模型中2型免疫反应激活
通讯作者张建民教授认为，该研究是从临床疑难问题出发，联合基础研究，发现新机制、新靶点，促进新型治疗手段和策略开发，最终再应用到临床，解决实际困境。这是一项基础与临床相结合、共同攻关、实现突破的典范。该研究的结果不仅进一步阐释了慢性鼻窦炎不同亚型的免疫微环境异质性和发病机制特点，更重要的是首次发现ALOX15具有成为一个慢性鼻窦炎全新的治疗靶点潜在可能。这为慢性鼻窦炎及其它2型免疫反应介导的疾病潜在新型治疗方法的研发提供了重要思路。张建民教授对于以ALOX15为靶点治疗慢性鼻窦炎产品的开发及临床应用前景十分看好，团队已着手围绕该研究发现，以ALOX15为靶点布置开展相关治疗产品的研发工作。
本研究工作得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的资助。协和医院吕威教授和基础所何维教授、张建民教授为论文共同通讯作者，王威清博士（协和医院）、许依博士（基础所）和王伦博士（协和医院）为论文的共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01312-0