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周芳芳/张龙合作团队《Nat Immunol》发文揭示去乙酰化依赖的IRF3/IRF7-LLPS调控免疫衰老的机制
作者：张龙 来源自：中国免疫学会 点击数：5992 发布时间：2022-08-02
固有免疫在人体抵御各种病原体的过程中发挥着极其重要的作用。机体遭受病毒感染后，包括IFN-β和IFN-α在内的I型干扰素的生成会受到精确严密地调控，达到清除病原体和避免自身免疫损伤的目的。在流行性感冒和COVID-19感染人群中，相对于年轻群体，老年群体的I型干扰素分泌水平更低，生成时间相对滞后，此外因感染COVID-19而失去生命的多为老年患者。抗病毒固有免疫反应强度会随着机体衰老而逐渐低下，但免疫衰老和衰老相关I型干扰素信号通路之间具体分子机制还是未知的。
近日，来自苏州大学生物医学研究院的周芳芳教授团队和浙江大学生命科学研究院的张龙团队开合作研究，深度探究了固有免疫衰老的分子机制，在《Nature Immunology》发表了题为“Deactylation by SIRT1 enables liquid–liquid phase separation of IRF3/IRF7 in innate antiviral immunity”的研究成果。
病毒感染之后，被激活的IRF3在细胞核内发生液液相分离，IRF3的DNA结合结构域（DBD）对于相分离以及与ISRE-DNA凝聚物的形成是至关重要的。通过基因编辑化学交联质谱（GECX-MS）对核内IRF3液滴分析，发现其中包含了IRF7的特异性肽段，表明IRF3也能够促使IRF7的相分离，共同在核内凝聚诱导I型干扰素的生成。通过进一步筛选，去乙酰化酶SIRT1的酶活性在IRF3/IRF7的相分离中发挥着决定性的调控作用。在SIRT1敲除细胞中，IRF3/IR7的DBD结构域的两个赖氨酸残基高度乙酰化，乙酰化修饰阻碍IRF3/IRF7与ISRE-DNA的相分离并且影响I型干扰素的转录生成。在IRF3/IRF7敲除的细胞表达特异赖氨酸位点乙酰化修饰IRF3/IRF7，都能抑制这两个转录因子相分离的形成，最终导致细胞内病毒载量增加。进一步深入研究发现衰老人群巨噬细胞中SIRT1的活性普遍降低，使得依赖DBD去乙酰化修饰激活的IRF3/IRF7无法相分离，这可能是导致固有免疫衰老的一个关键原因。在衰老小鼠模型中利用SIRT1特异性激动剂使SIRT1的活性上调，IRF3/IRF7的液液相分离的形成、I型干扰素的生成显著回复，这表明提升SIRT1在衰老小鼠中的活性能够预防固有免疫衰老。
该研究不仅发现SIRT1通过影响IRF3/IRF7液液相分离从而调控干扰素信号通路新机制，还为固有免疫衰老的诱因提供了新的研究策略。张龙教授、周芳芳教授为本文通讯作者，秦子然、方修武为本文共同第一作者。该研究获科技部重点研发、国家杰出青年科学基金、博新计划、博士后基金和浙江江苏两省自然科学基金资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01269-0
Nature Immunology研究简报：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01270-7
近日，来自苏州大学生物医学研究院的周芳芳教授团队和浙江大学生命科学研究院的张龙团队开合作研究，深度探究了固有免疫衰老的分子机制，在《Nature Immunology》发表了题为“Deactylation by SIRT1 enables liquid–liquid phase separation of IRF3/IRF7 in innate antiviral immunity”的研究成果。
病毒感染之后，被激活的IRF3在细胞核内发生液液相分离，IRF3的DNA结合结构域（DBD）对于相分离以及与ISRE-DNA凝聚物的形成是至关重要的。通过基因编辑化学交联质谱（GECX-MS）对核内IRF3液滴分析，发现其中包含了IRF7的特异性肽段，表明IRF3也能够促使IRF7的相分离，共同在核内凝聚诱导I型干扰素的生成。通过进一步筛选，去乙酰化酶SIRT1的酶活性在IRF3/IRF7的相分离中发挥着决定性的调控作用。在SIRT1敲除细胞中，IRF3/IR7的DBD结构域的两个赖氨酸残基高度乙酰化，乙酰化修饰阻碍IRF3/IRF7与ISRE-DNA的相分离并且影响I型干扰素的转录生成。在IRF3/IRF7敲除的细胞表达特异赖氨酸位点乙酰化修饰IRF3/IRF7，都能抑制这两个转录因子相分离的形成，最终导致细胞内病毒载量增加。进一步深入研究发现衰老人群巨噬细胞中SIRT1的活性普遍降低，使得依赖DBD去乙酰化修饰激活的IRF3/IRF7无法相分离，这可能是导致固有免疫衰老的一个关键原因。在衰老小鼠模型中利用SIRT1特异性激动剂使SIRT1的活性上调，IRF3/IRF7的液液相分离的形成、I型干扰素的生成显著回复，这表明提升SIRT1在衰老小鼠中的活性能够预防固有免疫衰老。
该研究不仅发现SIRT1通过影响IRF3/IRF7液液相分离从而调控干扰素信号通路新机制，还为固有免疫衰老的诱因提供了新的研究策略。张龙教授、周芳芳教授为本文通讯作者，秦子然、方修武为本文共同第一作者。该研究获科技部重点研发、国家杰出青年科学基金、博新计划、博士后基金和浙江江苏两省自然科学基金资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01269-0
Nature Immunology研究简报：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01270-7