学术动态
邓刘福团队《Immunity》发文报道雄激素调节T细胞干性程序影响肿瘤免疫治疗新机制
作者：邓刘福 来源自：中国免疫学会 点击数：6761 发布时间：2022-07-09
癌症已经成为威胁人类健康的重要致死性疾病，男性和女性在非生殖性肿瘤发生率和致死率中存在显著的性别差异，然而其免疫学机制仍不明晰。肿瘤的发生发展与高度异质的肿瘤免疫微环境密不可分，阐明雄性肿瘤免疫逃逸的机制，将为肿瘤性别差异提供新观点，同时为优化临床癌症免疫治疗提供新的策略。
2022年6月13日，上海交通大学药学院邓刘福教授团队在国际著名期刊《Immunity》发表题为Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity的研究论文。该研究发现了肿瘤浸润性CD8+ T细胞干性维持是调控肿瘤免疫性别差异的关键，而雄激素受体（Androgen receptor，AR）信号通路抑制干细胞样CD8+ T细胞亚群的维持。该研究揭示了肿瘤性别差异的免疫调节新机制，阐明了干细胞样CD8+ T细胞程序存在性别差异，发现了雄激素参与调控肿瘤免疫逃逸的新途径，明确了免疫系统、内分泌系统和肿瘤间的内在联系，为靶向AR信号通路实现干细胞样CD8+ T细胞的重编程提供了科学依据。
上海交通大学邓刘福课题组致力于CD8+ T细胞干性分化规律和逃逸特征的研究。课题组前期研究揭示了内源性cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING通路通过维持CD8+ T细胞干性以促进T细胞抗肿瘤免疫应答的作用机制，证明了STING通路的激活可以显著提高人源CAR-T细胞治疗的效果，为临床T细胞治疗的优化提供了新的策略和依据，相关研究成果已发表国际著名期刊Science Translational Medicine（2020）。在此期间，课题组惊奇地发现，男性的雄激素为干细胞样CD8+ T细胞精心编织了“囚笼”，限制了CD8+ T细胞干性的维持,“助纣为虐”促进肿瘤免疫逃逸，这为肿瘤发生发展的性别偏倚现象提供了新的理论解释，也对内分泌系统调控肿瘤免疫应答提供了新的观点。
在这项研究中，研究团队发现肿瘤发生发展的性别差异依赖于CD8+ T细胞。考虑到CD8+ T细胞在肿瘤免疫循环及免疫治疗中的关键地位。随后，团队评价了肿瘤浸润性CD8+ T细胞的效应功能和增殖潜力，发现雄性CD8+ T细胞处于“疲劳应战”状态。为了进一步描述肿瘤微环境中CD8+ T细胞的耗竭情况，作者检测了T细胞表面抑制性受体分子（PD-1、TIM-3），以及干性维持相关的转录因子TCF-1和表面分子SLAMF6的表达水平，同时也使用了染色质开放测序手段进行深入分析，发现肿瘤微环境内CD8+ T细胞分化存在性别差异，雄性CD8+ T细胞耗竭程度更深，而雌性CD8+ T细胞的干性维持能力更强，并且该现象在临床恶性肿瘤患者单细胞组学数据中得到验证。
接着，研究团队通过小鼠肿瘤模型的单细胞组学数据库发现AR和CD8+ T细胞分化具有相关性，进而借助CD8+ T细胞体外实验和小鼠CD8+ T细胞体内回输模型，阐明了AR信号通路抑制CD8+ T细胞效应功能和干性维持；同时，在临床男性结直肠癌患者样本中，观察到CD8+ T细胞耗竭与AR信号通路活性的正相关性，这些发现揭示了AR信号通路介导雄性肿瘤免疫逃逸的新机制。团队进一步将雄激素剥夺与免疫检查点抑制剂联合，发现二者存在抗肿瘤免疫应答协同效应，该发现为优化肿瘤免疫治疗提供了新思路。
该论文的通讯作者是上海交通大学邓刘福教授，上海交通大学博士生杨超和金静思为该论文的共同第一作者。该研究受到了国家自然科学基金、国家海外青年高层次人才计划、上海市科委“科技创新行动计划”、上海交通大学“医工交叉研究基金”等项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.012
2022年6月13日，上海交通大学药学院邓刘福教授团队在国际著名期刊《Immunity》发表题为Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity的研究论文。该研究发现了肿瘤浸润性CD8+ T细胞干性维持是调控肿瘤免疫性别差异的关键，而雄激素受体（Androgen receptor，AR）信号通路抑制干细胞样CD8+ T细胞亚群的维持。该研究揭示了肿瘤性别差异的免疫调节新机制，阐明了干细胞样CD8+ T细胞程序存在性别差异，发现了雄激素参与调控肿瘤免疫逃逸的新途径，明确了免疫系统、内分泌系统和肿瘤间的内在联系，为靶向AR信号通路实现干细胞样CD8+ T细胞的重编程提供了科学依据。
上海交通大学邓刘福课题组致力于CD8+ T细胞干性分化规律和逃逸特征的研究。课题组前期研究揭示了内源性cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING通路通过维持CD8+ T细胞干性以促进T细胞抗肿瘤免疫应答的作用机制，证明了STING通路的激活可以显著提高人源CAR-T细胞治疗的效果，为临床T细胞治疗的优化提供了新的策略和依据，相关研究成果已发表国际著名期刊Science Translational Medicine（2020）。在此期间，课题组惊奇地发现，男性的雄激素为干细胞样CD8+ T细胞精心编织了“囚笼”，限制了CD8+ T细胞干性的维持,“助纣为虐”促进肿瘤免疫逃逸，这为肿瘤发生发展的性别偏倚现象提供了新的理论解释，也对内分泌系统调控肿瘤免疫应答提供了新的观点。
在这项研究中，研究团队发现肿瘤发生发展的性别差异依赖于CD8+ T细胞。考虑到CD8+ T细胞在肿瘤免疫循环及免疫治疗中的关键地位。随后，团队评价了肿瘤浸润性CD8+ T细胞的效应功能和增殖潜力，发现雄性CD8+ T细胞处于“疲劳应战”状态。为了进一步描述肿瘤微环境中CD8+ T细胞的耗竭情况，作者检测了T细胞表面抑制性受体分子（PD-1、TIM-3），以及干性维持相关的转录因子TCF-1和表面分子SLAMF6的表达水平，同时也使用了染色质开放测序手段进行深入分析，发现肿瘤微环境内CD8+ T细胞分化存在性别差异，雄性CD8+ T细胞耗竭程度更深，而雌性CD8+ T细胞的干性维持能力更强，并且该现象在临床恶性肿瘤患者单细胞组学数据中得到验证。
接着，研究团队通过小鼠肿瘤模型的单细胞组学数据库发现AR和CD8+ T细胞分化具有相关性，进而借助CD8+ T细胞体外实验和小鼠CD8+ T细胞体内回输模型，阐明了AR信号通路抑制CD8+ T细胞效应功能和干性维持；同时，在临床男性结直肠癌患者样本中，观察到CD8+ T细胞耗竭与AR信号通路活性的正相关性，这些发现揭示了AR信号通路介导雄性肿瘤免疫逃逸的新机制。团队进一步将雄激素剥夺与免疫检查点抑制剂联合，发现二者存在抗肿瘤免疫应答协同效应，该发现为优化肿瘤免疫治疗提供了新思路。
该论文的通讯作者是上海交通大学邓刘福教授，上海交通大学博士生杨超和金静思为该论文的共同第一作者。该研究受到了国家自然科学基金、国家海外青年高层次人才计划、上海市科委“科技创新行动计划”、上海交通大学“医工交叉研究基金”等项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.012