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朱波课题组《Cancer Cell》发表封面文章揭示肿瘤“挟持”红系前体细胞向髓系细胞分化介导免疫抑制
作者：朱波 来源自：中国免疫学会 点击数：15082 发布时间：2022-06-16
肿瘤作为一种后天“获得性器官”，通过重塑/改造免疫系统营造利于其生存的免疫环境。陆军军医大学新桥医院朱波团队继2018年在《Nature Medicine》上报道肿瘤调控下CD45阳性红系前体细胞（CD45+ EPCs）诱导免疫耐受的基础上，于2022年5月19日在《Cancer Cell》 杂志上发表题为“Tumor-Induced Erythroid Precursor-Differentiated Myeloid Cells Mediate Immunosuppression and Curtail Anti-PD-1/PD-L1 Treatment Efficacy”的研究论文。进一步揭示肿瘤“挟持”CD45+ EPCs分化为抑制性髓系细胞降低免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的细胞分子机制，该研究也为临床ICI治疗提供了有价值的疗效预测标志物及新的治疗靶点。
该团队前期报道肿瘤可阻碍CD45+ EPCs正常成熟发育。为系统评估肿瘤对红系发育的总体影响，作者获取了肿瘤初诊患者（无骨转移、骨髓转移）的骨髓穿刺样本并进行单细胞测序分析发现：肿瘤患者CD235a+红系分化谱系中存在一群具有髓系特征的细胞群体，拟时序分析也清晰提示了该群细胞由红系前体细胞分化而来的发育轨迹。经体内外实验证实：显著区别于正常造血模式，肿瘤宿主来源CD45+ EPC失去红系发育潜能，在GM-CSF作用下转向分化为髓系细胞，即红系来源髓系细胞（Erythroid-Derived Myeloid Cell, EDMC），成为肿瘤相关髓系细胞的重要产生源头。结合临床测序数据及动物实验证据，研究者提出了全新的肿瘤条件下造血谱系发育路径——处于红系发育轨迹的CD45+ EPC在肿瘤“挟持”下转向髓系方向发育的髓系细胞生成，为全面认识肿瘤背景下的造血发育模式以及肿瘤相关髓系细胞的来源提供了新视角。
髓系细胞是肿瘤微环境中重要的组成部分，在促进免疫逃逸进而诱导ICI耐药中发挥至关重要的作用。团队发现，EDMC显著高表达NOS2、ARG1、PD-L1等免疫抑制分子，能够显著抑制CD8+ T细胞抗瘤免疫应答、促进肿瘤进程及转移。公共基因组数据分析还发现，EDMC表达丰度与肿瘤内PD-L1表达、T细胞衰竭及耐受微环境等免疫抑制表型显著正相关。在多个独立免疫治疗队列中，EDMC细胞高浸润患者表现为客观缓解率低，总生存获益差，证实了其介导ICI治疗抵抗的作用。
贫血是晚期肿瘤患者最常见的并发症，也是红细胞生成的重要启动因素。基于此，该项研究还评估了肿瘤患者贫血状态与免疫治疗疗效关系，揭示合并贫血的肿瘤患者难以从ICI治疗中获益，是阻碍ICI疗效的独立因素。该研究成果还从一个全新的角度解释了如下临床现象：重组人促红细胞生成素（rhEPO）和促红细胞生成刺激剂等治疗手段，虽然能有效改善贫血，但在合并贫血的肿瘤患者中并未延长癌症患者生存期。可能原因在于这些治疗手段加速了CD45+ EPCs生成，而后被肿瘤利用至促肿瘤的髓系细胞生成。团队指出，迫切需要阐明肿瘤阻碍CD45+ EPCs向红系正常发育的分化机制，开发相应的药物用于治疗肿瘤相关性贫血，减少EDMC生成，从而提高ICI治疗的疗效，最终让更多的肿瘤患者能从免疫治疗中获益。
总之，本项研究揭示了一种全新的肿瘤“挟持”下红系前体细胞转向髓系分化的造血发育模式，提出了EDMC这一新的免疫抑制细胞群体，丰富了现有对肿瘤相关髓系细胞来源的认识。这一发现解释了贫血患者ICI治疗后获益尤其不佳的临床现象，提出了肿瘤局部EDMCs浸润及贫血程度作为ICI疗效预测标志物的新理念，同时也为开发靶向肿瘤相关髓系细胞的免疫治疗联合策略提供了新思路。
美国佛罗里达H. Lee Moffitt癌症中心Paulo C. Rodriguez教授团队在同期的Cancer cell杂志上，发表题为“Tumor-directed dysregulation of erythroid progenitors drives immunosuppressive myeloid cells”的论文专门评述了该项研究成果。指出：Long等人发现了一种全新的EPCs向EDMC转换的系统；这一发现对于发展靶向EDMC或CD45+ EPC的新型免疫治疗策略、恢复癌症患者的T细胞功能具有重要指导价值。
陆军军医大学新桥医院肿瘤科龙海霞研究员、贾罄竹副教授以及美国杜克大学（Duke University）医学中心王留阳助理教授为该论文的共同第一作者。陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授以及美国杜克大学医学中心李启靖教授为该论文的通讯作者。同时，该研究也得到了美国杜克大学王小凡院士、美国北卡罗来纳州立大学万谊松教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授以及上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队的大力支持；以及美国密歇根大学邹伟平教授和中山大学郑利民教授的指导；感谢仁东医学在生信分析中给予帮助。此项目在国家自然科学基金（81925030、81821003、82150119及81972699）资助下完成。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.018
该团队前期报道肿瘤可阻碍CD45+ EPCs正常成熟发育。为系统评估肿瘤对红系发育的总体影响，作者获取了肿瘤初诊患者（无骨转移、骨髓转移）的骨髓穿刺样本并进行单细胞测序分析发现：肿瘤患者CD235a+红系分化谱系中存在一群具有髓系特征的细胞群体，拟时序分析也清晰提示了该群细胞由红系前体细胞分化而来的发育轨迹。经体内外实验证实：显著区别于正常造血模式，肿瘤宿主来源CD45+ EPC失去红系发育潜能，在GM-CSF作用下转向分化为髓系细胞，即红系来源髓系细胞（Erythroid-Derived Myeloid Cell, EDMC），成为肿瘤相关髓系细胞的重要产生源头。结合临床测序数据及动物实验证据，研究者提出了全新的肿瘤条件下造血谱系发育路径——处于红系发育轨迹的CD45+ EPC在肿瘤“挟持”下转向髓系方向发育的髓系细胞生成，为全面认识肿瘤背景下的造血发育模式以及肿瘤相关髓系细胞的来源提供了新视角。
髓系细胞是肿瘤微环境中重要的组成部分，在促进免疫逃逸进而诱导ICI耐药中发挥至关重要的作用。团队发现，EDMC显著高表达NOS2、ARG1、PD-L1等免疫抑制分子，能够显著抑制CD8+ T细胞抗瘤免疫应答、促进肿瘤进程及转移。公共基因组数据分析还发现，EDMC表达丰度与肿瘤内PD-L1表达、T细胞衰竭及耐受微环境等免疫抑制表型显著正相关。在多个独立免疫治疗队列中，EDMC细胞高浸润患者表现为客观缓解率低，总生存获益差，证实了其介导ICI治疗抵抗的作用。
贫血是晚期肿瘤患者最常见的并发症，也是红细胞生成的重要启动因素。基于此，该项研究还评估了肿瘤患者贫血状态与免疫治疗疗效关系，揭示合并贫血的肿瘤患者难以从ICI治疗中获益，是阻碍ICI疗效的独立因素。该研究成果还从一个全新的角度解释了如下临床现象：重组人促红细胞生成素（rhEPO）和促红细胞生成刺激剂等治疗手段，虽然能有效改善贫血，但在合并贫血的肿瘤患者中并未延长癌症患者生存期。可能原因在于这些治疗手段加速了CD45+ EPCs生成，而后被肿瘤利用至促肿瘤的髓系细胞生成。团队指出，迫切需要阐明肿瘤阻碍CD45+ EPCs向红系正常发育的分化机制，开发相应的药物用于治疗肿瘤相关性贫血，减少EDMC生成，从而提高ICI治疗的疗效，最终让更多的肿瘤患者能从免疫治疗中获益。
总之，本项研究揭示了一种全新的肿瘤“挟持”下红系前体细胞转向髓系分化的造血发育模式，提出了EDMC这一新的免疫抑制细胞群体，丰富了现有对肿瘤相关髓系细胞来源的认识。这一发现解释了贫血患者ICI治疗后获益尤其不佳的临床现象，提出了肿瘤局部EDMCs浸润及贫血程度作为ICI疗效预测标志物的新理念，同时也为开发靶向肿瘤相关髓系细胞的免疫治疗联合策略提供了新思路。
美国佛罗里达H. Lee Moffitt癌症中心Paulo C. Rodriguez教授团队在同期的Cancer cell杂志上，发表题为“Tumor-directed dysregulation of erythroid progenitors drives immunosuppressive myeloid cells”的论文专门评述了该项研究成果。指出：Long等人发现了一种全新的EPCs向EDMC转换的系统；这一发现对于发展靶向EDMC或CD45+ EPC的新型免疫治疗策略、恢复癌症患者的T细胞功能具有重要指导价值。
Rodriguez教授团队总结图
陆军军医大学新桥医院肿瘤科龙海霞研究员、贾罄竹副教授以及美国杜克大学（Duke University）医学中心王留阳助理教授为该论文的共同第一作者。陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授以及美国杜克大学医学中心李启靖教授为该论文的通讯作者。同时，该研究也得到了美国杜克大学王小凡院士、美国北卡罗来纳州立大学万谊松教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授以及上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队的大力支持；以及美国密歇根大学邹伟平教授和中山大学郑利民教授的指导；感谢仁东医学在生信分析中给予帮助。此项目在国家自然科学基金（81925030、81821003、82150119及81972699）资助下完成。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.018