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HIV相关的免疫变化和抗病毒治疗
作者：曹文静，宋锦文 来源自：中国免疫学会 点击数：37358 发布时间：2022-03-28
艾滋病概况
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染引起的严重威胁着人类健康和社会经济发展的重大传染病。艾滋病的免疫学特征为CD4+ T细胞数量进行性减少、持续性免疫激活和系统性炎症反应。随着疾病进展，CD4+ T细胞数量减少且功能逐渐耗竭，患者免疫应答受损，抵抗力下降，发生各种机会性感染和恶性肿瘤的机会随之增加。HIV可以通过血液、母婴和性途径传播，当前性传播已成为HIV/AIDS的主要传播途径。据联合国艾滋规划署最新报告，2020年全球新增HIV感染者约150万人，现存HIV感染者共约3770万人，其中0-14岁的儿童约170万（图1）。全球范围内，仅有73%（2750万）感染者接受抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART），约一千万人仍然受到艾滋病相关疾病的威胁。从以上数据可以看出，艾滋病的防治形势依然严峻，防治任务依然艰巨。
HIV病毒为双股正链RNA病毒。根据HIV基因的差异，目前有两种相关的亚型：HIV-1型和HIV-2型。我国流行的主要病原体是HIV-1型。HIV可感染CD4+ T细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells, DC）和小神经胶质细胞等。HIV借助其外膜糖蛋白gp120与靶细胞表面的CD4分子高亲和性结合，导致gp120的蛋白空间构象改变，进而促使其与辅助受体CCR5或CXCR4结合，暴露跨膜糖蛋白gp41，gp41穿透靶细胞的细胞膜，使病毒和靶细胞融合而感染靶细胞。HIV作为一种RNA病毒，通过逆转录酶将其RNA基因逆转录为DNA，继而进行转录、翻译、组装修饰等，形成新的病毒颗粒，感染更多宿主细胞。
HIV感染后机体免疫变化
根据《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》，临床上将HIV感染的全过程分为急性期、无症状期和艾滋病期。不同病期的HIV感染者其免疫功能处于不同的状态（图2）：急性感染期HIV短时间内在体内大量繁殖，病毒量急剧猛增，患者外周血中出现病毒血症。细胞介导的免疫反应[主要为细胞毒性T细胞（CTL）反应]的发生先于病毒载量的下降，而体液免疫反应（主要是中和抗体）产生延迟，滞后于病毒血症的发生，且反应微弱。一般认为HIV急性感染期病毒载量的显著降低主要是由CTL反应控制的，细胞免疫反应在HIV急性感染期控制病毒复制中起了重要作用。急性期过后，患者进入一个较长的无症状期，又称慢性潜伏期。在潜伏期阶段，HIV在体内长期存在并持续感染，尤其在肠道相关淋巴组织中复制猖獗，免疫系统由早期的活跃逐步发展到免疫抑制状态，免疫细胞数量和功能下降，最终导致免疫系统严重受损，产生各种机会性感染，进入AIDS期。
抗病毒治疗
在面对HIV感染挑战的40年中，最显著的成就是抗病毒治疗（ART）的出现，这使得HIV感染从致死性疾病转换成慢性疾病。ART治疗一方面通过抑制HIV病毒的复制，达到国际上“U=U”（undetectable＝untransmittable，检测不到病毒=没有传染性）的标准，显著降低了HIV传播的风险；另一方面通过促进HIV感染者免疫功能的恢复，降低艾滋病相关疾病和非艾滋病相关事件的发生率和死亡率，改善预后，使其获得和非艾滋病人群相似的预期寿命。
然而，ART治疗尽管能够有效地抑制HIV病毒复制，但仍有约15~30%的HIV感染者免疫功能恢复不佳，CD4+ T细胞计数不能完全恢复，即免疫无应答者。与完全免疫应答者相比，免疫无应答者由于存在免疫功能缺陷，发生艾滋病相关疾病和非艾滋病相关事件风险显著增加，死亡风险也相应增加。免疫无应答者形成的机制尚不明确，可能与患者的年龄、开始ART治疗的时间、ART治疗前的CD4+ T细胞计数、炎症水平、免疫激活等相关。
虽然ART治疗可以有效的抑制HIV病毒复制，但并不能彻底地清除病毒。HIV病毒基因可以整合到宿主DNA中，一旦停止ART治疗，就会因为潜伏病毒的存在快速的形成病毒反弹。因此，潜伏的病毒库是阻碍HIV治愈的主要障碍。
结语
迄今为止，毫无疑问抗病毒治疗仍然是恢复HIV感染者免疫功能最有效的方法之一。但是由于不能完全治愈HIV感染者，未来科学家和临床医生面临的最大问题仍是如何有效清除病毒库以及恢复患者严重受损的免疫功能。
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染引起的严重威胁着人类健康和社会经济发展的重大传染病。艾滋病的免疫学特征为CD4+ T细胞数量进行性减少、持续性免疫激活和系统性炎症反应。随着疾病进展，CD4+ T细胞数量减少且功能逐渐耗竭，患者免疫应答受损，抵抗力下降，发生各种机会性感染和恶性肿瘤的机会随之增加。HIV可以通过血液、母婴和性途径传播，当前性传播已成为HIV/AIDS的主要传播途径。据联合国艾滋规划署最新报告，2020年全球新增HIV感染者约150万人，现存HIV感染者共约3770万人，其中0-14岁的儿童约170万（图1）。全球范围内，仅有73%（2750万）感染者接受抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART），约一千万人仍然受到艾滋病相关疾病的威胁。从以上数据可以看出，艾滋病的防治形势依然严峻，防治任务依然艰巨。
图1. 世界卫生组织总结2020年全球HIV流行数据
HIV病毒为双股正链RNA病毒。根据HIV基因的差异，目前有两种相关的亚型：HIV-1型和HIV-2型。我国流行的主要病原体是HIV-1型。HIV可感染CD4+ T细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells, DC）和小神经胶质细胞等。HIV借助其外膜糖蛋白gp120与靶细胞表面的CD4分子高亲和性结合，导致gp120的蛋白空间构象改变，进而促使其与辅助受体CCR5或CXCR4结合，暴露跨膜糖蛋白gp41，gp41穿透靶细胞的细胞膜，使病毒和靶细胞融合而感染靶细胞。HIV作为一种RNA病毒，通过逆转录酶将其RNA基因逆转录为DNA，继而进行转录、翻译、组装修饰等，形成新的病毒颗粒，感染更多宿主细胞。
HIV感染后机体免疫变化
根据《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》，临床上将HIV感染的全过程分为急性期、无症状期和艾滋病期。不同病期的HIV感染者其免疫功能处于不同的状态（图2）：急性感染期HIV短时间内在体内大量繁殖，病毒量急剧猛增，患者外周血中出现病毒血症。细胞介导的免疫反应[主要为细胞毒性T细胞（CTL）反应]的发生先于病毒载量的下降，而体液免疫反应（主要是中和抗体）产生延迟，滞后于病毒血症的发生，且反应微弱。一般认为HIV急性感染期病毒载量的显著降低主要是由CTL反应控制的，细胞免疫反应在HIV急性感染期控制病毒复制中起了重要作用。急性期过后，患者进入一个较长的无症状期，又称慢性潜伏期。在潜伏期阶段，HIV在体内长期存在并持续感染，尤其在肠道相关淋巴组织中复制猖獗，免疫系统由早期的活跃逐步发展到免疫抑制状态，免疫细胞数量和功能下降，最终导致免疫系统严重受损，产生各种机会性感染，进入AIDS期。
图2. HIV感染者中病毒载量、CD4+ T细胞、CTL及抗体反应的变化曲线
抗病毒治疗
在面对HIV感染挑战的40年中，最显著的成就是抗病毒治疗（ART）的出现，这使得HIV感染从致死性疾病转换成慢性疾病。ART治疗一方面通过抑制HIV病毒的复制，达到国际上“U=U”（undetectable＝untransmittable，检测不到病毒=没有传染性）的标准，显著降低了HIV传播的风险；另一方面通过促进HIV感染者免疫功能的恢复，降低艾滋病相关疾病和非艾滋病相关事件的发生率和死亡率，改善预后，使其获得和非艾滋病人群相似的预期寿命。
然而，ART治疗尽管能够有效地抑制HIV病毒复制，但仍有约15~30%的HIV感染者免疫功能恢复不佳，CD4+ T细胞计数不能完全恢复，即免疫无应答者。与完全免疫应答者相比，免疫无应答者由于存在免疫功能缺陷，发生艾滋病相关疾病和非艾滋病相关事件风险显著增加，死亡风险也相应增加。免疫无应答者形成的机制尚不明确，可能与患者的年龄、开始ART治疗的时间、ART治疗前的CD4+ T细胞计数、炎症水平、免疫激活等相关。
虽然ART治疗可以有效的抑制HIV病毒复制，但并不能彻底地清除病毒。HIV病毒基因可以整合到宿主DNA中，一旦停止ART治疗，就会因为潜伏病毒的存在快速的形成病毒反弹。因此，潜伏的病毒库是阻碍HIV治愈的主要障碍。
结语
迄今为止，毫无疑问抗病毒治疗仍然是恢复HIV感染者免疫功能最有效的方法之一。但是由于不能完全治愈HIV感染者，未来科学家和临床医生面临的最大问题仍是如何有效清除病毒库以及恢复患者严重受损的免疫功能。