学术动态
黄波团队《Nat Cell Biol》发文揭开胰腺癌抵御自我消化的谜团
作者：吕家迪 来源自：中国免疫学会 点击数：23920 发布时间：2022-03-18
胰脏是兼具消化和内分泌功能的重要器官。一旦进食，其腺泡及导管细胞开始分泌胰液，后者经细小导管逐级汇合，最终经胰管流入十二指肠，从而使得胰液中的各种酶对食物进行消化。胰腺导管腺癌（PDAC）是起源于腺泡细胞和导管细胞的最主要胰腺癌形式，其发生被认为由炎症所造成。然而，胰腺癌发生初期的炎症成因并不清楚。尽管如此，胰腺细小腺管堵塞使得胰酶从腺管溢出，消化周围自身组织，进而引发炎症，临床急性胰腺炎即是明证，但这引出有关胰腺癌发生的一个关键性问题：极早期的胰腺癌细胞堵塞胰液腺管后，为什么没有被胰酶所消化？
2022年3月16日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Nature Cell Biology发表题为“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway”的论文，揭开了胰腺癌躲避自我消化的谜团。
免疫细胞吞噬病原微生物后，如不能控制该病原菌，往往会激活一类称之为gasdermin的打孔蛋白，包括gasdermin E（GSDME）、gasdermin D（GSDMD）及其它。这些打孔蛋白能够在细胞膜表面形成孔洞，使得细胞裂解，从而与病原菌同归于尽，并引发更强炎症免疫反应，促进机体对病原菌的控制。作为一类自杀蛋白，肿瘤细胞通常不表达gasdermin蛋白。黄波团队研究却发现，胰腺癌细胞高表达GSDME。更为意外的是， GSDME敲除的胰腺癌细胞能够在小鼠皮下生长肿瘤，但在胰脏原位却不长肿瘤。
与皮下肿瘤生长不同，胰脏中快速增殖的肿瘤细胞堵塞或破坏了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶会消化周围包括肿瘤细胞在内的各种细胞。在这种充满胰酶的环境中，只有能够抵御胰酶消化的肿瘤细胞才能存活生长，该研究发现，正是GSDME帮助胰腺癌抵御了胰酶的消化。进一步研究揭示，GSDME并不直接发挥对胰腺癌细胞的保护，而是通过协助一种被称为YBX1的蛋白分子进入细胞核，促进胰腺癌细胞大量生成黏蛋白，覆盖在细胞表面，其粘性极强，能够粘住胰酶，从而避免胰酶对癌细胞的消化。
这项研究的意义在于：GSDME是免疫打孔蛋白，能够介导细胞死亡，胰腺癌细胞却利用它为自身服务，模糊了免疫和非免疫界限；高度纤维化是胰腺癌的典型特征，癌结节阻塞胰腺管腔，胰酶对自身组织消化所引发慢性炎症，可能是纤维化发生、发展的关键因素；激活GSDME的打孔活性或阻断胰酶抵抗的通路是胰腺癌潜在的治疗策略。
本研究工作得到了国家自然科学基金（81788101）、科技部（2019YFA0801703）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-021和2021-I2M-1-002）的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4
2022年3月16日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Nature Cell Biology发表题为“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway”的论文，揭开了胰腺癌躲避自我消化的谜团。
免疫细胞吞噬病原微生物后，如不能控制该病原菌，往往会激活一类称之为gasdermin的打孔蛋白，包括gasdermin E（GSDME）、gasdermin D（GSDMD）及其它。这些打孔蛋白能够在细胞膜表面形成孔洞，使得细胞裂解，从而与病原菌同归于尽，并引发更强炎症免疫反应，促进机体对病原菌的控制。作为一类自杀蛋白，肿瘤细胞通常不表达gasdermin蛋白。黄波团队研究却发现，胰腺癌细胞高表达GSDME。更为意外的是， GSDME敲除的胰腺癌细胞能够在小鼠皮下生长肿瘤，但在胰脏原位却不长肿瘤。
与皮下肿瘤生长不同，胰脏中快速增殖的肿瘤细胞堵塞或破坏了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶会消化周围包括肿瘤细胞在内的各种细胞。在这种充满胰酶的环境中，只有能够抵御胰酶消化的肿瘤细胞才能存活生长，该研究发现，正是GSDME帮助胰腺癌抵御了胰酶的消化。进一步研究揭示，GSDME并不直接发挥对胰腺癌细胞的保护，而是通过协助一种被称为YBX1的蛋白分子进入细胞核，促进胰腺癌细胞大量生成黏蛋白，覆盖在细胞表面，其粘性极强，能够粘住胰酶，从而避免胰酶对癌细胞的消化。
这项研究的意义在于：GSDME是免疫打孔蛋白，能够介导细胞死亡，胰腺癌细胞却利用它为自身服务，模糊了免疫和非免疫界限；高度纤维化是胰腺癌的典型特征，癌结节阻塞胰腺管腔，胰酶对自身组织消化所引发慢性炎症，可能是纤维化发生、发展的关键因素；激活GSDME的打孔活性或阻断胰酶抵抗的通路是胰腺癌潜在的治疗策略。
本研究工作得到了国家自然科学基金（81788101）、科技部（2019YFA0801703）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-021和2021-I2M-1-002）的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4