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天然免疫细胞在抗菌防御中的作用
作者：赵璐，刘洋 来源自：中国免疫学会 点击数：28105 发布时间：2022-01-11
细菌感染是致病菌或条件性致病菌通过侵入机体的血液循环并生长繁殖、产生毒素或其他代谢产物从而引起的急性全身性感染，是目前全球范围内的主要死亡原因之一。临床上细菌感染的患者以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为主要特征，部分还有感染性休克和迁徙性病灶。此外，患者还可能出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等症状，尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症者，可能发展为败血症或者脓毒血症（Sepsis）。脓毒血症仍然是目前世界范围内的一个主要社会经济负担，其特征是宿主对于感染反应的失调所导致的全身多器官衰竭。尽管在脓毒血症早期诊断、抗生素的使用以及个性化治疗等方面已取得了显著进展，但该疾病的死亡率高达25%，仍然是临床上危重患者死亡的主要原因。值得一提的是，目前正在流行的新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）也可以描述为“Viral sepsis”，因为一些COVID-19的患者符合感染性休克和脓毒症的诊断标准。
天然免疫系统是机体防御入侵病原菌的第一道防线，其主要包括三个部分：（1）物理屏障，如紧密连接的粘膜和上皮细胞、内皮细胞及平滑肌；（2）天然免疫细胞，主要分为吞噬细胞、杀伤细胞、抗原提呈细胞等，如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞；（3）天然免疫分子，如补体、细胞因子等。天然免疫系统的这三层组成均在识别和清除病原菌上发挥着重要作用。吞噬病原体、诱发炎症、生成抗菌分子或细胞外捕网是天然免疫反应的关键环节，而中性粒细胞和巨噬细胞在这些过程中所发挥的作用尤为重要。
中性粒细胞
中性粒细胞是人体血液中最丰富的免疫细胞，约占白细胞的50%-70%。作为具有吞噬功能的免疫细胞，中性粒细胞在机体天然免疫系统所介导的抗感染中发挥重要作用：其具有趋化作用，能快速到达感染部位，利用细胞内和细胞外的机制杀死细菌并防止细菌扩散，抑制细菌的生长繁殖。在临床上，中性粒细胞偏高常见于细菌感染的情况下，但重大外伤、应激或者某种药物也会导致中性粒细胞的异常升高。
中性粒细胞抵抗细菌感染的途径包括以下几种：（1）中性粒细胞具有吞噬功能，能直接吞噬并清除细菌颗粒及细胞碎片；（2）中性粒细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶复合物产生具有抗菌作用的活性氧（ROS）；（3）中性粒细胞通过脱颗粒作用释放抗菌蛋白或抗菌肽，包括过氧化物酶、丝氨酸蛋白酶和防御素等，ROS的产生和脱颗粒都有助于清除细胞内外的病原菌；（4）中性粒细胞也能形成中性粒细胞胞外捕网（Neutrophil extracellular traps, NETs），NETs于2004年首次被观察到，由多种蛋白质和DNA组成的复杂网状结构，具有捕获和杀伤病原菌的作用；（5）此外，除了物理隔离和杀伤病原菌外，中性粒细胞还能通过释放细胞因子、趋化因子及生物活性脂质等调节免疫反应，招募和激活其他免疫细胞来发挥抗菌功能。
中性粒细胞在感染中的重要性亦从因中性粒细胞数量减少或功能障碍所导致的免疫缺陷中可见一斑。例如，慢性肉芽肿性疾病患者NADPH氧化酶复合体组分发生基因突变，导致无法产生ROS，这些患者因此反复发生细菌和真菌感染以及肉芽肿形成。
然而，中性粒细胞的免疫功能也必须严格控制以防止过度的炎症反应对机体造成损伤。因为中性粒细胞的过度产生、招募、激活以及中性粒细胞生存期的延长都可能导致急性和慢性炎症性疾病，临床上表现在体温升高、疼痛、发红、水肿等，持续的细菌感染使得炎症无法消退将导致组织器官的不可逆性损伤。此外，在严重的脓毒症中，中性粒细胞可能会发生功能失调，这种功能失调的中性粒细胞对于趋化因子没有反应，因而无法迁移到感染部位并抑制免疫系统，以至于宿主无法清除现有感染，并增加对机会性感染的易感性，这些均说明了精确调节中性粒细胞参与的宿主免疫防御在治疗细菌感染疾病中的重要性。
巨噬细胞
巨噬细胞是重要的天然免疫细胞。在细菌感染过程中，组织驻留性巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞参与了细菌的吞噬、炎症反应过程、感染的消退等过程。它们能够在胞吐过程中吞噬凋亡的中性粒细胞，这一过程称为胞葬作用（efferocytosis），从而促进炎症的消退。巨噬细胞具有高度的可塑性，能够通过分化与极化来调节宿主的免疫反应。巨噬细胞的极化能导致两种表型，即M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞这两种具有不同功能的巨噬细胞，只有当他们保持平衡时宿主的免疫稳态才能得以维持。
在脓毒症的早期，宿主体内的干扰素-γ（IFN-γ）、脂多糖（LPS）等促炎因子诱导M1型巨噬细胞极化导致M1型巨噬细胞的数量持续增加并由此释放大量的炎症因子，如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和活性氧等，引起严重的炎症反应。而在细菌感染晚期，M2型巨噬细胞过度增加可刺激大量白介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和其他抗炎细胞因子的释放，从而诱发宿主的免疫抑制状态。因此，研究脓毒症不同阶段巨噬细胞极化的调控过程和分子机制将有助于脓毒症微环境内免疫稳态的维持和并发症的治疗。
除了上述两种细胞类型，天然免疫细胞还包括树突状细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等，它们都是天然免疫系统的重要组成部分并在宿主的抗菌免疫中发挥重要作用。此外，天然免疫系统的激活可以传递入侵病原菌的抗原信息，从而启动慢速但高效、特异的第二道防线——适应性免疫系统，使机体进一步抵抗病原菌的感染。
天然免疫系统是机体防御入侵病原菌的第一道防线，其主要包括三个部分：（1）物理屏障，如紧密连接的粘膜和上皮细胞、内皮细胞及平滑肌；（2）天然免疫细胞，主要分为吞噬细胞、杀伤细胞、抗原提呈细胞等，如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞；（3）天然免疫分子，如补体、细胞因子等。天然免疫系统的这三层组成均在识别和清除病原菌上发挥着重要作用。吞噬病原体、诱发炎症、生成抗菌分子或细胞外捕网是天然免疫反应的关键环节，而中性粒细胞和巨噬细胞在这些过程中所发挥的作用尤为重要。
中性粒细胞
中性粒细胞是人体血液中最丰富的免疫细胞，约占白细胞的50%-70%。作为具有吞噬功能的免疫细胞，中性粒细胞在机体天然免疫系统所介导的抗感染中发挥重要作用：其具有趋化作用，能快速到达感染部位，利用细胞内和细胞外的机制杀死细菌并防止细菌扩散，抑制细菌的生长繁殖。在临床上，中性粒细胞偏高常见于细菌感染的情况下，但重大外伤、应激或者某种药物也会导致中性粒细胞的异常升高。
中性粒细胞抵抗细菌感染的途径包括以下几种：（1）中性粒细胞具有吞噬功能，能直接吞噬并清除细菌颗粒及细胞碎片；（2）中性粒细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶复合物产生具有抗菌作用的活性氧（ROS）；（3）中性粒细胞通过脱颗粒作用释放抗菌蛋白或抗菌肽，包括过氧化物酶、丝氨酸蛋白酶和防御素等，ROS的产生和脱颗粒都有助于清除细胞内外的病原菌；（4）中性粒细胞也能形成中性粒细胞胞外捕网（Neutrophil extracellular traps, NETs），NETs于2004年首次被观察到，由多种蛋白质和DNA组成的复杂网状结构，具有捕获和杀伤病原菌的作用；（5）此外，除了物理隔离和杀伤病原菌外，中性粒细胞还能通过释放细胞因子、趋化因子及生物活性脂质等调节免疫反应，招募和激活其他免疫细胞来发挥抗菌功能。
中性粒细胞在感染中的重要性亦从因中性粒细胞数量减少或功能障碍所导致的免疫缺陷中可见一斑。例如，慢性肉芽肿性疾病患者NADPH氧化酶复合体组分发生基因突变，导致无法产生ROS，这些患者因此反复发生细菌和真菌感染以及肉芽肿形成。
然而，中性粒细胞的免疫功能也必须严格控制以防止过度的炎症反应对机体造成损伤。因为中性粒细胞的过度产生、招募、激活以及中性粒细胞生存期的延长都可能导致急性和慢性炎症性疾病，临床上表现在体温升高、疼痛、发红、水肿等，持续的细菌感染使得炎症无法消退将导致组织器官的不可逆性损伤。此外，在严重的脓毒症中，中性粒细胞可能会发生功能失调，这种功能失调的中性粒细胞对于趋化因子没有反应，因而无法迁移到感染部位并抑制免疫系统，以至于宿主无法清除现有感染，并增加对机会性感染的易感性，这些均说明了精确调节中性粒细胞参与的宿主免疫防御在治疗细菌感染疾病中的重要性。
巨噬细胞
巨噬细胞是重要的天然免疫细胞。在细菌感染过程中，组织驻留性巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞参与了细菌的吞噬、炎症反应过程、感染的消退等过程。它们能够在胞吐过程中吞噬凋亡的中性粒细胞，这一过程称为胞葬作用（efferocytosis），从而促进炎症的消退。巨噬细胞具有高度的可塑性，能够通过分化与极化来调节宿主的免疫反应。巨噬细胞的极化能导致两种表型，即M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞这两种具有不同功能的巨噬细胞，只有当他们保持平衡时宿主的免疫稳态才能得以维持。
在脓毒症的早期，宿主体内的干扰素-γ（IFN-γ）、脂多糖（LPS）等促炎因子诱导M1型巨噬细胞极化导致M1型巨噬细胞的数量持续增加并由此释放大量的炎症因子，如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和活性氧等，引起严重的炎症反应。而在细菌感染晚期，M2型巨噬细胞过度增加可刺激大量白介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和其他抗炎细胞因子的释放，从而诱发宿主的免疫抑制状态。因此，研究脓毒症不同阶段巨噬细胞极化的调控过程和分子机制将有助于脓毒症微环境内免疫稳态的维持和并发症的治疗。
除了上述两种细胞类型，天然免疫细胞还包括树突状细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等，它们都是天然免疫系统的重要组成部分并在宿主的抗菌免疫中发挥重要作用。此外，天然免疫系统的激活可以传递入侵病原菌的抗原信息，从而启动慢速但高效、特异的第二道防线——适应性免疫系统，使机体进一步抵抗病原菌的感染。
北京协和医学院基础学院 赵璐
中国医学科学院基础医学研究所 刘洋
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