学术动态
王宏林团队《Immunity》发文发现银屑病治疗新思路
作者：王宏林 来源自：中国免疫学会 点击数：92986 发布时间：2020-09-17
银屑病是具有自身免疫性疾病特征的慢性炎症，自身免疫系统“攻击”表皮细胞的免疫学基础以及直接靶向表皮细胞能否治疗银屑病这两大问题亟待解决。
近日，上海交通大学医学院王宏林团队在《Immunity》期刊发表原创性研究成果，这篇题为"Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis"的论文指出，银屑病患者表皮细胞中存在激活皮肤免疫反应的“自身抗原”，表皮细胞精氨酸代谢通路的异常是产生“自身抗原”的原因，这意味着直接靶向表皮细胞有望成为治疗银屑病的全新策略。
银屑病俗称“牛皮癣”，是常见的皮肤慢性炎症性疾病。由于易复发、无法根治，严重影响患者身心健康。据统计，银屑病的全球发病率约为1%~3%，我国目前约有1000万银屑病患者。大量临床研究表明，银屑病本身虽然不致命，但它的并发症却包括多种代谢性疾病和心血管疾病，这些远期并发症都可能危及患者生命。在疾病机理研究方面，目前学界普遍认为，银屑病是由表皮角质形成细胞（简称“表皮细胞”）与免疫细胞互作异常引起的自身炎症性反应所致。在临床上，anti-TNF、anti-IL-17A/IL-17R、anti-IL-23 等靶向免疫系统及相关因子的抗体类药物治疗银屑病有良好效果，但这类药物可能造成机会性感染，且停药后疾病易反弹。因此，深入研究银屑病的发病机制和揭示其治疗新靶点、新策略，势在必行。
研究人员从自身免疫系统“攻击”表皮细胞的免疫学基础以及直接靶向表皮细胞治疗能否治疗银屑病两大科学问题入手，发现：银屑病患者表皮细胞中的丝苏氨酸蛋白磷酸酶-6（PP6）表达水平显著降低，提示 PP6 的异常表达可能参与银屑病发生发展。经过进一步研究，团队发现表皮细胞特异性 PP6 基因缺失的小鼠自发高度类似人类银屑病的皮肤炎症。
这是因为PP6 缺失的表皮细胞中精氨酸酶上调，导致尿素循环下游代谢物多胺在皮肤部位异常累积，多胺携同表皮细胞释放的自身核酸，与具有 RNA结合能力的短肽形成复合物，进而成为“自身抗原”进入树突状细胞，强烈激活内体中的 Toll 样受体-7，并介导树突状细胞释放多种促炎因子。实验发现，皮肤局部注射精氨酸酶抑制剂能显著改善小鼠与非人灵长类（NHP）动物模型的类银屑病皮肤炎症。
该研究首次揭示了组织特异性细胞的代谢重编程所引起的代谢物异常累积是银屑病等慢性炎症性疾病发生发展的重要“帮凶”，而表皮细胞的“多胺+自身核酸+短肽”复合物是激活皮肤免疫反应的“自身抗原”，这意味着靶向调节表皮细胞精氨酸代谢通路的异常有望成为治疗银屑病的全新策略。
该研究得到新加坡免疫学联网Florent Ginhoux教授、中南大学湘雅医院陈翔教授、上海市第十人民医院顾军教授、上海市皮肤病医院史玉玲教授、复旦大学陶无凡教授与上海市第一人民医院伍洲炜博士的大力支持。研究受到国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上及青年项目、上海市转化医学协同创新中心项目及上海市高水平地方高校创新研究团队计划的支持。
王宏林团队聚焦皮肤免疫性疾病、皮肤干细胞生物学研究，在银屑病的基础与转化医学研究领域取得一系列创新性研究成果。近期成果包括：1、发现RNA病毒感染而非链球菌感染诱发银屑病的发生发展，这是银屑病病因学研究的重要突破，为银屑病的积极预防和治疗提供了全新思路；2、研发出选择性抑制Th17细胞分化的天然候选药物小分子，团队拥有该小分子的全球知识产权，获得国家发明专利2项，PCT专利1项。该小分子获得国家药品监督管理局 (NMPA) 临床试验许可，已在上海市第一人民医院启动临床试验，有望成为我国自主研发、自主知识产权、First-in-Class治疗银屑病的国家I类新药。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30234-X
近日，上海交通大学医学院王宏林团队在《Immunity》期刊发表原创性研究成果，这篇题为"Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis"的论文指出，银屑病患者表皮细胞中存在激活皮肤免疫反应的“自身抗原”，表皮细胞精氨酸代谢通路的异常是产生“自身抗原”的原因，这意味着直接靶向表皮细胞有望成为治疗银屑病的全新策略。
银屑病俗称“牛皮癣”，是常见的皮肤慢性炎症性疾病。由于易复发、无法根治，严重影响患者身心健康。据统计，银屑病的全球发病率约为1%~3%，我国目前约有1000万银屑病患者。大量临床研究表明，银屑病本身虽然不致命，但它的并发症却包括多种代谢性疾病和心血管疾病，这些远期并发症都可能危及患者生命。在疾病机理研究方面，目前学界普遍认为，银屑病是由表皮角质形成细胞（简称“表皮细胞”）与免疫细胞互作异常引起的自身炎症性反应所致。在临床上，anti-TNF、anti-IL-17A/IL-17R、anti-IL-23 等靶向免疫系统及相关因子的抗体类药物治疗银屑病有良好效果，但这类药物可能造成机会性感染，且停药后疾病易反弹。因此，深入研究银屑病的发病机制和揭示其治疗新靶点、新策略，势在必行。
研究人员从自身免疫系统“攻击”表皮细胞的免疫学基础以及直接靶向表皮细胞治疗能否治疗银屑病两大科学问题入手，发现：银屑病患者表皮细胞中的丝苏氨酸蛋白磷酸酶-6（PP6）表达水平显著降低，提示 PP6 的异常表达可能参与银屑病发生发展。经过进一步研究，团队发现表皮细胞特异性 PP6 基因缺失的小鼠自发高度类似人类银屑病的皮肤炎症。
这是因为PP6 缺失的表皮细胞中精氨酸酶上调，导致尿素循环下游代谢物多胺在皮肤部位异常累积，多胺携同表皮细胞释放的自身核酸，与具有 RNA结合能力的短肽形成复合物，进而成为“自身抗原”进入树突状细胞，强烈激活内体中的 Toll 样受体-7，并介导树突状细胞释放多种促炎因子。实验发现，皮肤局部注射精氨酸酶抑制剂能显著改善小鼠与非人灵长类（NHP）动物模型的类银屑病皮肤炎症。
该研究首次揭示了组织特异性细胞的代谢重编程所引起的代谢物异常累积是银屑病等慢性炎症性疾病发生发展的重要“帮凶”，而表皮细胞的“多胺+自身核酸+短肽”复合物是激活皮肤免疫反应的“自身抗原”，这意味着靶向调节表皮细胞精氨酸代谢通路的异常有望成为治疗银屑病的全新策略。
该研究得到新加坡免疫学联网Florent Ginhoux教授、中南大学湘雅医院陈翔教授、上海市第十人民医院顾军教授、上海市皮肤病医院史玉玲教授、复旦大学陶无凡教授与上海市第一人民医院伍洲炜博士的大力支持。研究受到国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上及青年项目、上海市转化医学协同创新中心项目及上海市高水平地方高校创新研究团队计划的支持。
王宏林团队聚焦皮肤免疫性疾病、皮肤干细胞生物学研究，在银屑病的基础与转化医学研究领域取得一系列创新性研究成果。近期成果包括：1、发现RNA病毒感染而非链球菌感染诱发银屑病的发生发展，这是银屑病病因学研究的重要突破，为银屑病的积极预防和治疗提供了全新思路；2、研发出选择性抑制Th17细胞分化的天然候选药物小分子，团队拥有该小分子的全球知识产权，获得国家发明专利2项，PCT专利1项。该小分子获得国家药品监督管理局 (NMPA) 临床试验许可，已在上海市第一人民医院启动临床试验，有望成为我国自主研发、自主知识产权、First-in-Class治疗银屑病的国家I类新药。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30234-X