学术动态
上海科技大学王皞鹏团队开发新型CAR-T疗法
作者：王皞鹏 来源自：中国免疫学会 点击数：67975 发布时间：2020-09-07
CAR-T疗法是一种治疗癌症的过继性细胞免疫疗法，该疗法通过在患者自身T细胞上表达能特异性识别癌症抗原的嵌合型抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR），从而实现杀伤癌症细胞的目的。尽管CAR-T疗法已在多种恶性B淋巴肿瘤中展现出令人瞩目的疗效，随着治疗案例的积累，CAR-T治疗的局限性也愈发突出。临床数据显示，超过30%经CAR-T治疗的病人会在其治疗后一年内出现肿瘤复发的现象。导致患者肿瘤复发的原因有多种，其中CAR-T细胞的体内持续活性（in vivo persistence），即CAR-T细胞在患者体内存活时间的长短，是一个决定性的因素。在针对急性白血病及慢性白血病的临床研究中一致发现，CAR-T疗法的疗效与CAR-T细胞在病人体内的持续活性呈正相关性。因此，如何提高CAR-T细胞的持续活性成为当下的研究热点。
近日，上海科技大学王皞鹏团队与合作者共同提出了一种新型的“可循环CAR”设计方案，有效提高了CAR-T细胞的持续活性和抗肿瘤能力。该成果经领域内认可，以封面文章的形式发表在国际学术期刊Immunity上，论文题目为“Chimeric Antigen Receptor Designed to Prevent Ubiquitination and Downregulation Showed Durable Antitumor Efficacy”。圣祖德儿童研究医院的迟洪波教授和Stephen Gottschalk教授在同期的Immunity杂志上发表评论文章高度评价了该项研究成果。
在该项研究中，研究人员首次证明CAR在结合肿瘤抗原后会发生泛素化修饰及溶酶体介导的CAR的降解，这打破了细胞表面CAR的动态平衡，从而导致细胞表面CAR的下调。研究人员通过把CAR胞内段的泛素化修饰位点赖氨酸K突变为精氨酸R（CARKR），有效阻断了CAR的泛素化修饰及溶酶体的降解，抑制了CAR的下调水平。改造后的CAR相较于传统的CAR能够赋予T细胞更强的抗肿瘤效果和持续活性。进一步的机制性探索发现，改造后的CAR促进了再循环（recycling）过程，并在激活后富集在内体（endosome）中，其胞内段的4-1BB结构域仍然结合着信号传递分子TRAF2，在胞内执行信号传递功能，因而增强了4-1BB下游信号，促进了T细胞的代谢重编程（提高线粒体的生成及氧化磷酸化代谢）及中央型记忆T细胞的分化。研究团队将这种全新的设计命名为可循环CAR（Recyclable CAR）。这些结果为后续可循环CAR的临床验证提供了坚实的基础。
上海科技大学博士研究生李文涛、邱士真及复旦大学陈健博士为本论文的共同第一作者，王皞鹏研究员，中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员，以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。
可循环CAR的疗效和机制: 左图：可循环CAR-T细胞高效地清除体内肿瘤。右图：肿瘤抗原的结合导致CAR受体的泛素化修饰，泛素化的CAR受体被运输到溶酶体进行降解；可循环CAR受体不再被溶酶体降解，而是聚集在“内体”中进行信号转导，并且被输送回到CAR-T细胞表面，促进了CAR-T细胞抗癌活性。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761320303186?via%3Dihub=
近日，上海科技大学王皞鹏团队与合作者共同提出了一种新型的“可循环CAR”设计方案，有效提高了CAR-T细胞的持续活性和抗肿瘤能力。该成果经领域内认可，以封面文章的形式发表在国际学术期刊Immunity上，论文题目为“Chimeric Antigen Receptor Designed to Prevent Ubiquitination and Downregulation Showed Durable Antitumor Efficacy”。圣祖德儿童研究医院的迟洪波教授和Stephen Gottschalk教授在同期的Immunity杂志上发表评论文章高度评价了该项研究成果。
在该项研究中，研究人员首次证明CAR在结合肿瘤抗原后会发生泛素化修饰及溶酶体介导的CAR的降解，这打破了细胞表面CAR的动态平衡，从而导致细胞表面CAR的下调。研究人员通过把CAR胞内段的泛素化修饰位点赖氨酸K突变为精氨酸R（CARKR），有效阻断了CAR的泛素化修饰及溶酶体的降解，抑制了CAR的下调水平。改造后的CAR相较于传统的CAR能够赋予T细胞更强的抗肿瘤效果和持续活性。进一步的机制性探索发现，改造后的CAR促进了再循环（recycling）过程，并在激活后富集在内体（endosome）中，其胞内段的4-1BB结构域仍然结合着信号传递分子TRAF2，在胞内执行信号传递功能，因而增强了4-1BB下游信号，促进了T细胞的代谢重编程（提高线粒体的生成及氧化磷酸化代谢）及中央型记忆T细胞的分化。研究团队将这种全新的设计命名为可循环CAR（Recyclable CAR）。这些结果为后续可循环CAR的临床验证提供了坚实的基础。
上海科技大学博士研究生李文涛、邱士真及复旦大学陈健博士为本论文的共同第一作者，王皞鹏研究员，中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员，以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。
可循环CAR的疗效和机制: 左图：可循环CAR-T细胞高效地清除体内肿瘤。右图：肿瘤抗原的结合导致CAR受体的泛素化修饰，泛素化的CAR受体被运输到溶酶体进行降解；可循环CAR受体不再被溶酶体降解，而是聚集在“内体”中进行信号转导，并且被输送回到CAR-T细胞表面，促进了CAR-T细胞抗癌活性。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761320303186?via%3Dihub=