学术动态
黄波团队揭示糖原代谢调控炎性巨噬细胞形成
作者：张华锋 来源自：中国免疫学会 点击数：48324 发布时间：2020-04-28
4月14日，国际知名杂志《自然•通讯》（Nature Communications）在线发表了华中科技大学同济医学院基础医学院黄波教授课题组最新的研究论文“Glycogen metabolism regulates macrophage-mediated acute inflammatory responses”。研究发现，炎性巨噬细胞糖原代谢处于活跃状态，一方面利用糖原代谢维持巨噬细胞的存活，同时利用该代谢中间产物UDPG作为核心信号分子调控巨噬细胞炎性激活。这是课题组继2018和2020年在《自然•细胞生物学》发表两篇关于免疫细胞糖原代谢研究之后的又一研究论文。
巨噬细胞是机体最核心的免疫细胞类型之一，参与到各种重大疾病之中，不仅包括肿瘤、心脑血管疾病、肥胖和糖尿病，而且包括各种自身免疫性疾病和传染性疾病。尤其引人关注的是，巨噬细胞过度炎性激活可导致脓毒败血症（感染导致的机体休克及死亡），是临床CAR-T细胞产生炎症风暴的关键因素，也是当前新冠肺炎死亡的重要诱因。因此，控制巨噬细胞炎性激活是治疗炎症风暴致死的核心点，然而巨噬细胞炎性激活起始的关键调控点并没有被找到。
糖原是葡萄糖的聚合物，主要存在于肝细胞和肌细胞中，其通过糖原的合成和分解来维持机体血液中葡萄糖浓度的稳定。长期以来，糖原仅被认为作为葡萄糖的储存分子，而参与能量代谢。黄波团队先前的研究却发现，记忆性T细胞通过糖原代谢调节记忆的形成和维持（Nat Cell Biol. 2018；Nat Cell Biol. 2020）。糖原的这种代谢方式，已不再是提供能量，而是通过产生NADPH 和还原型谷胱甘肽来提供细胞抗氧化的有效途径。
课题组进一步研究发现，糖原代谢在调控炎症巨噬细胞的功能和存活中也发挥着重要作用。在炎性巨噬细胞中，糖原的合成和分解是同时进行的。首先，巨噬细胞炎性激活时，对外源葡萄糖的摄取增加，并通过消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖，而该6-磷酸葡萄糖可转向糖原的合成，合成的糖原经分解后又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径，产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时清除细胞内的自由基，从而维持炎性巨噬细胞的存活。
更重要的是，在糖原合成时，1-磷酸葡萄糖经尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glucose，UDPG）。UDPG通过转移葡萄糖基团完成糖原的合成；同时，UDPG还通过高尔基体分泌至细胞外，并作为信号分子和巨噬细胞膜表面的嘌呤能受体P2Y14结合。UDPG/P2Y14信号通路不仅通过激活细胞内RARβ而上调STAT1的表达，而且通过下调磷酸酶TC45进而促进STAT1的磷酸化。STAT1是控制巨噬细胞炎性表型的关键转录因子，STAT1的上调表达及磷酸化最终导致了巨噬细胞的炎性激活。
糖原代谢调控巨噬细胞炎性活化的机理阐明，对于临床治疗急性免疫应答导致机体死亡具有重要意义，对于治疗当前的新冠肺炎也具有潜在价值。黄波教授为论文通讯作者。该研究获得国家自然科学基金委基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。
文章连接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15636-8#Sec35
巨噬细胞是机体最核心的免疫细胞类型之一，参与到各种重大疾病之中，不仅包括肿瘤、心脑血管疾病、肥胖和糖尿病，而且包括各种自身免疫性疾病和传染性疾病。尤其引人关注的是，巨噬细胞过度炎性激活可导致脓毒败血症（感染导致的机体休克及死亡），是临床CAR-T细胞产生炎症风暴的关键因素，也是当前新冠肺炎死亡的重要诱因。因此，控制巨噬细胞炎性激活是治疗炎症风暴致死的核心点，然而巨噬细胞炎性激活起始的关键调控点并没有被找到。
糖原是葡萄糖的聚合物，主要存在于肝细胞和肌细胞中，其通过糖原的合成和分解来维持机体血液中葡萄糖浓度的稳定。长期以来，糖原仅被认为作为葡萄糖的储存分子，而参与能量代谢。黄波团队先前的研究却发现，记忆性T细胞通过糖原代谢调节记忆的形成和维持（Nat Cell Biol. 2018；Nat Cell Biol. 2020）。糖原的这种代谢方式，已不再是提供能量，而是通过产生NADPH 和还原型谷胱甘肽来提供细胞抗氧化的有效途径。
课题组进一步研究发现，糖原代谢在调控炎症巨噬细胞的功能和存活中也发挥着重要作用。在炎性巨噬细胞中，糖原的合成和分解是同时进行的。首先，巨噬细胞炎性激活时，对外源葡萄糖的摄取增加，并通过消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖，而该6-磷酸葡萄糖可转向糖原的合成，合成的糖原经分解后又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径，产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时清除细胞内的自由基，从而维持炎性巨噬细胞的存活。
更重要的是，在糖原合成时，1-磷酸葡萄糖经尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glucose，UDPG）。UDPG通过转移葡萄糖基团完成糖原的合成；同时，UDPG还通过高尔基体分泌至细胞外，并作为信号分子和巨噬细胞膜表面的嘌呤能受体P2Y14结合。UDPG/P2Y14信号通路不仅通过激活细胞内RARβ而上调STAT1的表达，而且通过下调磷酸酶TC45进而促进STAT1的磷酸化。STAT1是控制巨噬细胞炎性表型的关键转录因子，STAT1的上调表达及磷酸化最终导致了巨噬细胞的炎性激活。
糖原代谢调控巨噬细胞炎性活化的机理阐明，对于临床治疗急性免疫应答导致机体死亡具有重要意义，对于治疗当前的新冠肺炎也具有潜在价值。黄波教授为论文通讯作者。该研究获得国家自然科学基金委基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。
文章连接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15636-8#Sec35